Toevoeging van trastuzumab aan een trimodale behandeling (chirurgie, chemo- en radiotherapie) geeft geen verbetering van de ziektevrije en algehele overleving bij patiënten met een HER2-positief oesofageaal adenocarcinoom. Deze resultaten van de NRG Oncology/RTOG 1010-studie werden door prof. dr. Howard Safran (Providence, Verenigde Staten) gepresenteerd op ASCO20 Virtual.1
Bij 19-32% van de patiënten met oesofageaal adenocarcinoom is er sprake van HER2-overexpressie. Een eerdere studie in 2007 liet al zien dat neoadjuvante toevoeging van trastuzumab, een HER2-remmer, aan trimodale therapie (chirurgie, chemo- en radiotherapie), de overleving leek te verbeteren bij patiënten met HER2-positief oesofaguscarcinoom, bij een acceptabel veiligheidsprofiel.2 Dit was een fase 1/2-pilotstudie, en hierom onderzocht de groep van Howard Safran dezelfde toepassing van trastuzumab in een gerandomiseerde fase 3-studie.
NRG Oncology/RTOG 1010
Patiënten met een oesofageaal, HER2-positief adenocarcinoom stadium T1N1-2 of T2-3N0-2, werden gestratificeerd op aanwezigheid van coeliakie, en vervolgens gerandomiseerd naar een groep die bestraling, chemotherapie (paclitaxel en carboplatine) en trastuzumab kreeg, gevolgd door operatieve resectie en onderhoudsdosis trastuzumab, of naar de controlegroep, die dezelfde trimodale therapie kreeg maar geen trastuzumab. De primaire uitkomstmaat was ziektevrije overleving.
In totaal werden 203 HER-positieve patiënten gerandomiseerd, met een mediane follow-up van vijf jaar. Tussen de trastuzumab- en de controlegroep waren geen verschillen in baselinekarakteristieken zoals leeftijd (mediaan 63-65,5 jaar), geslacht (87-82% man), en tumorstadium.
Er was geen verschil in ziektevrije overleving tussen de trastuzumab- en de controlegroep, hazard ratio 0,97 (95% BI 0,69-1,36; p=0,85). Ook was er geen verschil in de algehele overleving. Een pathologisch complete respons werd gezien bij 27% van de patiënten in de trastuzumabgroep versus 29% in de controlegroep. Er was geen significant verschil in aantal ernstige bijwerkingen van graad ³3 tussen de groepen (69% in de trastuzumab- versus 79% in de controlegroep).
De onderzoekers concluderen dat de toevoeging van trastuzumab aan trimodale behandeling voor HER2-positief oesofaguscarcinoom niet effectief is en geen rol heeft bij de behandeling van deze patiënten. Zij opperen dat het in de toekomst wellicht wel de moeite waard is om de effecten van nieuwe generaties HER2-remmers en HER2-doelgerichte immunomodulantia te bestuderen.
Referenties
1. Safran H, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr 4500.
2. Safran H, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;67:405-9.
Dr. Judith Cohen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2020 vol 5 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Miriam Koopman, internist-oncoloog, UMC Utrecht
De Annual Meeting van de ASCO was dit jaar zeer inspirerend op het gebied van het colorectaal carcinoom (CRC), met belangrijke studies en goede resultaten. We keken bijvoorbeeld erg uit naar de data van de Nederlandse RAPIDO-studie bij patiënten met een lokaal gevorderd rectumcarcinoom.1 Deze studie liet een significant voordeel zien wat betreft de disease related treatment failure (DrTF) voor de onderzoeksarm, waarin patiënten behandeld werden met vijf keer 5 Gy radiotherapie gevolgd door neoadjuvante chemotherapie en vervolgens resectie, ten opzichte van de standaardbehandeling met chemoradiatie gevolgd door resectie. Ook de verschillen in metastasevrije interval en responspercentage waren in het voordeel van de experimentele arm, met bijvoorbeeld een pathologisch complete respons (pCR) bij 28,4% in de experimentele arm versus 14,3% in de standaardarm. Helaas was de algehele overleving (OS) zo goed als gelijk in beide studiearmen. Hier is vooralsnog geen goede verklaring voor en de vraag is of de OS nog gaat veranderen met een langere follow-up. Een van de belangrijkste nadelen van de experimentele arm is dat het chemotherapieschema oxaliplatine bevat, waardoor er meer toxiciteit is, met neuropathie als de vervelendste bijwerking voor patiënten. Ik ben dan ook heel benieuwd of dit regime met kortdurende radiotherapie gevolgd door chemotherapie onze nieuwe standaardbehandeling bij deze groep patiënten gaat worden, of dat we deze behandeling alleen gaan toepassen bij die patiënten bij wie we een specifiek doel nastreven, bijvoorbeeld een goede respons dan wel zo lang mogelijk uitstel van terugkeer van ziekte.
Een van de belangrijkste studies tijdens het congres was de KEYNOTE-177 naar een eerstelijnsbehandeling met pembrolizumab bij patiënten met gemetastaseerd CRC met microsatellietinstabiliteit (MSI-H).2 Ook deze studie liet indrukwekkende resultaten zien wat betreft de primaire uitkomstmaat. De progressievrije overleving (PFS) was 16,5 maanden in de pembrolizumabbehandelarm versus 8,2 maanden in de controlearm met combinatiechemotherapie met daaraan toegevoegd bevacizumab of cetuximab. Een interessante bevinding is dat een deel van de patiënten ook snel progressie laat zien: ongeveer 30% van de patiënten in de immunotherapie-arm heeft progressie van ziekte als beste respons in vergelijking met ongeveer 10% in de controlearm. Het zal een uitdaging worden om na te gaan wie deze patiënten zijn, zodat hen een niet-werkzame behandeling bespaard kan blijven. Ik hoop van harte dat deze studie bijdraagt aan een EMA-goedkeuring van immunotherapie voor patiënten met een MSI-H, gemetastaseerd CRC, die er nu nog niet is, en dat deze behandeling dan ook op korte termijn beschikbaar komt in de dagelijkse praktijk. Het is dan wel essentieel dat bij patiënten met een gemetastaseerd CRC voorafgaand aan de behandeling de MSI-status bepaald wordt. We weten dat dat nog lang niet bij alle patiënten gebeurt, ondanks dat het wel geadviseerd wordt in de richtlijn. Ik zou dan ook willen benadrukken patiënten hierop te testen, zodat ze in aanmerking kunnen komen voor deze veelbelovende behandeling.
Van de BEACON-studie werden de resultaten van een zes maanden langere follow-up gepresenteerd bij patiënten met een BRAFV600E-gemuteerd CRC.3 Hierbij valt op dat de OS in de groep met triplettherapie (encorafenib + binimetinib + cetuximab) versus de groep met doublettherapie (encorafenib + cetuximab) gelijk is (beide 9,3 maanden). Beide armen laten een significant verschil zien ten opzichte van de controlearm (cetuximab + FOLFIRI/irinotecan), waarin een OS van 5,9 maanden gevonden werd. Dit zijn prachtige resultaten voor een groep patiënten die eigenlijk een heel slechte prognose heeft, maar het toevoegen van een MEK-remmer blijkt dus geen meerwaarde te hebben met betrekking tot OS en geeft wel meer toxiciteit. De doublettherapie zou mijns inziens dan ook de nieuwe standaard moeten worden voor de behandeling van patiënten met BRAFV600E-gemuteerd CRC vanaf de tweede lijn.
Voor de kleine groep patiënten met een HER2-positief CRC (ongeveer 5% van de CRC-patiënten) is in de DESTINY-CRC01-studie de respons op het antilichaam-drugconjugaat trastuzumab deruxtecan onderzocht.4 Deze fase 2-studie liet indrukwekkende responsdata zien bij uitgebreid voorbehandelde patiënten, waaronder soms ook al HER2-blokkade. Deze veelbelovende behandeling is nu nog niet beschikbaar in Nederland. Maar met een PFS van zeven maanden bij deze groep flink voorbehandelde patiënten denk ik dat dit middel zeker verder onderzocht moet worden en een plek zal verdienen bij de behandeling van HER2-positieve CRC-patiënten.
Referenties
1. Hospers G, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr 4006.
2. André T, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): LBA4.
3. Kopetz S, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr 4001.
4. Siena S, et al. J Clin Oncol 2020;38 (suppl): abstr 4000.
Congres Up-to-date 2020 vol 5 nummer 2