Het maakt voor de overleving niet uit of patiënten met een gemetastaseerd niercelcarcinoom eerst met sorafenib en vervolgens met sunitinib worden behandeld of andersom. Dat blijkt uit de SWITCH-studie, de eerste prospectieve studie naar deze vraag, die werd gepresenteerd tijdens het 2014 Genitourinary Cancers Sympoisum in San Francisco.
Resultaten uit eerdere, retrospectieve onderzoeken, deden vermoeden dat er mogelijk een voordeel is als patiënten met een gemetastaseerd niercelcarcinoom starten met sorafenib en als tweede behandeling sunitinib krijgen.1,2 Om hierover meer zekerheid te krijgen, zetten Maurice-Stephan Michel (University Medical Centre Mannheim, Mannheim, Duitsland) en collega’s de SWITCH-studie op.3 Deze prospectieve studie includeerde 365 patiënten uit centra in Duitsland, Oostenrijk en Nederland. 182 patiënten werden behandeld met de strategie sorafenib-sunitinib en 183 patiënten met de omgekeerde volgorde.
Michel vertelde dat het primaire eindpunt van de studie, de totale progressievrije overleving (PFS) vergelijkbaar was bij de twee strategieën. In de groep behandeld met eerst sorafenib en vervolgens sunitinib was de totale PFS 12,5 maanden, in de groep die eerst sunitinib en vervolgens sorafenib kreeg was deze 14,9 maanden (HR 1,01; p=0,54).
De totale overleving verschilde ook niet. De mediane overleving in de groep behandeld met sorafenib-sunitinib was 31,5 maanden ten opzichte van 30,2 maanden in de sunitinib-sorafenibgroep (HR 1,00; p=0,49). Michel beklemtoonde hierbij dat in dit soort studies nog niet veel vaker een overleving is gezien van meer dan dertig maanden.
Wel kwamen meer patiënten behandeld met sorafenib-sunitinib toe aan een tweedelijnsbehandeling, meldde Michel. Daarnaast waren er verschillen wanneer werd gekeken naar de PFS gedurende de verschillende behandellijnen. De PFS tijdens de eerstelijnsbehandeling was vergelijkbaar in de sorafenib-sunitinib- en de sunitinib-sorafenibarm (5,9 versus 8,5 maanden; HR 1,19; p=0,92), maar tijdens de tweedelijnsbehandeling was de PFS langer in de sorafenib-sunitinib- dan in de sunitinib-sorafenibarm (5,4 versus 2,8 maanden; HR 0,55; p<0,001). Michel benadrukte echter dat dit resultaat voorzichtig geïnterpreteerd moet worden. Het verschil is mogelijk veroorzaakt doordat meer patiënten die startten met sorafenib overgingen op sunitinib dan andersom. Terwijl 103 patiënten in de sorafenibarm overstapten naar de sunitinibarm, besloten 76 patiënten (p=0,01) om van de sunitinib- naar de sorafenibarm over te stappen. Verder kreeg ongeveer 35% van de patiënten in iedere groep een extra medicinale behandeling, in de meeste gevallen everolimus.
Vergelijkbare respons
De mate van respons op de behandelingen en de ziektecontrole waren vergelijkbaar tussen beide armen tijdens de eerstelijnsbehandeling. Patiënten die starten met sorafenib hadden echter een partiële respons van 16,5% in de tweede lijn ten opzichte van 5,3% bij de patiënten die startten met sunitinib. Als gevolg hiervan was de totale ziektecontrole beter bij de sorafenib-sunitinibstrategie (48,5 versus 31,6%, p=0,03).
Onverwachte bijwerkingen werden niet gezien. Behandeling met sorafenib-sunitinib ging met name gepaard met meer diarree (54,2 versus 39,8%) en handvoet-huidreactie (39 versus 21,6%), terwijl bij behandeling met sunitinib-sorafenib vaker misselijkheid (30,1 versus 22%) and stomatitis werd gezien (21 versus 8,5%). In beide armen werden tijdens de tweedelijnsbehandeling minder bijwerkingen gemeld dan tijdens de eerstelijnsbehandeling, wat Michel toeschreef aan dat vooral fitte patiënten toekwamen aan een behandeling in de tweede lijn.
Referentie
1. Porta C, et al. BJU Int 2011;108(8 Pt 2):E250-7.
2. Sablin MP, et al. J Urol 2009;182:29-34.
3. Michel MS, et al. J Clin Oncol 2014;32 (suppl 4); abstr 393.
Drs. T. van Venrooij, wetenschapsjournalist
Commentaar prof. dr. S. Osanto, medisch oncoloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
Een aantal jaren geleden werd op grond van retrospectieve analyses gedacht dat de patiënt beter af was als hij eerst begon met sunitinib en pas later sorafenib kreeg (Su-So), terwijl de volgorde waarbij de patiënt eerst sorafenib kreeg en pas in tweede lijn sunitinib (Su-So) ongunstiger was qua totale overleving (OS). Voor de SWITCH-studie werden patiënten gestratificeerd volgens Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) prognostische criteria en gerandomiseerd tussen starten met sorafenib of met sunitinib. Bij progressie of niet te verdragen toxiciteit werd geswitcht naar de alternatieve arm, tot aan progressie of niet te verdragen toxiciteit.
De studie was opgezet om superioriteit in progressievrije overleving (PFS) van sorafenib boven sunitinib in eerste lijn aan te tonen, maar dit eindpunt werd niet bereikt. Een dergelijke superioriteitstudie kon volstaan met totaal n=365 patiënten. Patiënten moesten ongeschikt zijn voor cytokinetherapie en nog geen eerdere systeemtherapie hebben gekregen.
Geheel in lijn van de verwachting waren de bijwerkingen verschillend, patiënten onder eerstelijnsbehandeling sorafenib kregen vaker diarree (54,2 versus 39,8%) en hand-voetziekte (39,0 versus 21,6%). Patiënten die sunitinib als eerstelijnsbehandeling kregen, hadden vaker last van misselijkheid (30,1 versus 22,0%) en stomatitis (21,0 versus 8,5%) dan die sorafenib kregen.
De totale PFS was in de Su-So-arm 14,9 maanden en in de So-Su-arm 12,5 maanden (niet-significant). De totale OS was vergelijkbaar tussen de beide studiearmen. Bij de switch gingen wel meer patiënten van eerstelijnssorafenib over naar sunitinib, terwijl die van de sunitinibarm soms overgingen op everolimus. 57% van de patiënten in de sorafenibarm kruisten over naar sunitinib bij progressie en 42% van de sunitinibpatiënten switchten naar sorafenib (p<0,01). Dertien procent van de sunitinibbehandelde patiënten en 7% van de sorafenibbehandelde patiënten kregen een geheel andere medicatie in de tweedelijnstherapie.
Interessant gegeven is dat de ziektecontrole tijdens eerstelijnstherapie identiek was voor sorafenib versus sunitinib (69,5 versus 63,6%, respectievelijk; p=0,66). Partiële respons op eerstelijnssorafenib was vergelijkbaar met sunitinib in eerste lijn (28,2 versus 25,6%, respectievelijk). De totale overleving was rond de 30 maanden.
Wat kunnen we nu concluderen op basis van de gepresenteerde gegevens van deze SWITCH-studie? De belangrijkste les die we kunnen trekken op basis van deze gegevens dat, in tegenstelling tot het dogma dat een krachtiger VEGFR-remmer ook leidt tot een langere PFS en OS, onderuit wordt gehaald door deze resultaten. Kanttekening is dat deze studie niet de allergrootste fase 3-studie bij gemetastaseerd nierkanker is, en het feit dat de verdeling tweedelijnstherapie niet hetzelfde was kan juist op de OS van invloed geweest zijn.
Anderzijds zijn de PFS-waarden van sorafenib of sunitinib tijdens eerstelijnstherapie weinig verschillend en werden dus in de fase van eerstelijnsbehandeling geen dramatische verschillen gevonden in deze prospectieve studie. De primaire uitkomst superioriteit in PFS van starten met sorafenib in vergelijking tot starten met sunitinib werd dus niet gehaald in deze prospectieve fase 3-studie.
Verschillende recente fase 3-studies waarbij een krachtige TKI werd vergeleken met sorafenib (dat voorheen als minder krachtige TKI werd beschouwd) lieten geen van alle een duidelijk voordeel voor de andere TKI’s ten opzichte van sorafenib zien. Dit stemt tot nadenken en behoeft herziening van onze klassieke indeling van sterke en zwakkere remmers in de oncologie. Ook steunt deze studie het concept van sequentie van TKI gevolgd door TKI als optie, waarbij direct als kanttekening dient te worden geplaatst dat deze studie uiteraard niet ontworpen is om het beste middel in tweede lijn te testen na eerder sunitinib (eerstelijns-TKI)-therapie. Everolimus of een tweede TKI als keuze bij tweedelijnstherapie na voorafgaande eerstelijns-TKI was niet de vraagstelling en is uiteraard niet getest in deze SWITCH-studie.
Oncologie Up-to-date 2014 vol 5 nummer 2