De uitkomst van de behandeling van gemetastaseerd rhabdomyosarcoom was met een driejaarsoverleving van 34% in het algemeen teleurstellend.1 Pogingen om de uitkomst te verbeteren door intensivering van de behandeling hebben tot nu toe gefaald of tot beperkte verbeteringen geleid. De zeer recentelijk gepubliceerde resultaten van twee Europese studies (MTS 2008 en BERNIE) suggereren een bescheiden verbetering van de uitkomst met een nieuw geïntensiveerd behandelschema, gevolgd door lage-dosis onderhoudstherapie.2 De kinderoncologen dr. Reineke Schoot en dr. Hans Merks van het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie signaleren desondanks een aanhoudende behoefte aan betere behandelopties. Daarom loopt er een internationale studie naar betere behandelmogelijkheden met Hans Merks als international co-lead, de FaR-RMS-studie.
In de MTS 2008-studie werden 270 patiënten met gemetastaseerd rhabdomyosarcoom (mRMS) behandeld met een inductieschema bestaande uit vier kuren ifosfamide-vincristine-actinomycine D (IVA) plus doxorubicine en vijf kuren IVA, gevolgd door twaalf kuren onderhoudstherapie met laag gedoseerd cyclofosfamide en vinorelbine. Reineke Schoot weet: “Het idee achter de onderhoudsbehandeling was een metronomische benadering gericht op het doden van resterende tumorcellen die resistent waren tegen eerdere standaardchemotherapie. Dat dit concept succesvol kan zijn, is in een gerandomiseerde studie (onderdeel van de RMS 2005-studie) aangetoond; onderhoudstherapie leidde tot een betere algehele overleving (OS) bij hoog-risico gelokaliseerd RMS: vijfjaars-OS 87% met onderhoudsbehandeling versus 74% zonder.”3
De gerandomiseerde BERNIE-studie kende een vergelijkbaar ontwerp en hetzelfde behandelschema als de MTS 2008-studie, maar dan met of zonder toevoeging van bevacizumab. Lokale behandeling van de primaire tumor en metastasen was in beide studies toegestaan.
Laag-risicopatiënten
De nu gepubliceerde resultaten van alleen de MTS 2008-studie laten een driejaars eventvrije overleving (EFS) en driejaars-OS zien van respectievelijk 34,9% en 47,9%. Een gepoolde analyse van de overlevingsdata van de MTS 2008- en de BERNIE-studie met in totaal 372 patiënten leverde vergelijkbare uitkomsten op: driejaars-EFS 35,5% en driejaars-OS 49,3%. Patiënten met maximaal twee Oberlin-risicofactoren lieten aanzienlijk betere uitkomsten zien dan patiënten met drie of meer risicofactoren: driejaars-EFS 46,1% versus 12,5% (p<0,0001) en driejaars-OS 60,0% versus 26,9% (p<0,0001). De Oberlin-risicofactoren zijn voor het eerst beschreven in 2008.1
De toevoeging van bevacizumab aan de behandeling in een van de armen van de BERNIE-studie had geen effect op de OS.
Toxiciteit en veiligheid
Tijdens de inductiechemotherapie waren infecties de meest voorkomende bijwerkingen van graad 3/4 (n=123), gevolgd door mucositis (n=75) en neuropathie (n=24) bij de 218 evalueerbare patiënten in de MTS-2008-studie. Tijdens de onderhoudsfase had 22% van de patiënten een infectie, 2% neuropathie en 1% een cardiale bijwerking van graad 3. De inductie- en onderhoudschemotherapie bleken relatief goed verdragen te worden, maar wel met dosisaanpassingen op geleide van de studierichtlijnen bij ongeveer twee derde van de patiënten. Beenmergtoxiciteit en infecties waren de belangrijkste redenen voor dosisreducties.
Betere uitkomsten
De EFS- en OS-uitkomsten van de MTS 2008- en BERNIE-studie zijn gunstiger dan de uitkomsten van een gepoolde analyse van 788 patiënten uit negen eerdere studies: een driejaars-EFS van 27% en een driejaars-OS van 34%. Schoot vult aan: “De huidige uitkomsten zijn vergelijkbaar met die van de tegelijkertijd lopende Noord-Amerikaanse ARST0431-studie, die een driejaars-EFS van 38% en een driejaars-OS van 56% liet zien.4 Net als in de MTS 2008- en BERNIE- studie is in de ARST0431-studie intensivering van het behandelschema voor mRMS onderzocht, maar dan met een andere vorm van geïntensiveerde chemotherapie.”
FaR-RMS-studie geopend
Schoot besluit: “Het mag duidelijk zijn dat de uitkomst bij mRMS, zeker voor patiënten met een hoge Oberlin-risicoscore, nog steeds heel slecht is. Daarom is nu de nieuwe EpSSG (European paediatric Soft tissue Sarcoma Study Group) Frontline and Relapse Rhabdomyosarcoma (FaR-RMS)-studie geopend (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04625907). Dit is een meerarmige studie met een multi-stage design bij onder andere mRMS, waarin de dosisintensieve toevoeging van irinotecan aan het IVA-schema wordt onderzocht. Ook zal gekeken worden naar twaalf versus 24 maanden onderhoudstherapie, naar mogelijkheden voor effectievere radiotherapie en naar de waarde van regorafenib, toegevoegd aan chemotherapie, bij patiënten met een recidief.”
Referenties
1. Oberlin O, et al. J Clin Oncol 2008;26:2384-9.
2. Schoot RA, et al. J Clin Oncol 2022;40:3730-40.
3. Bisogno G, et al. Lancet Oncol 2019;20:1566-75.
4. Weigel BJ, et al. J Clin Oncol 2016; 34:117-22.
Dr. Marinus Lobbezoo, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol 13 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
