Naast de bekendere αβT-cellen, spelen ook hun ‘broertjes’ γδT-cellen een belangrijke rol bij het bestrijden van tumoren in het lichaam. Tijdens het (virtuele) 6e Multidisciplinair Immuno-Oncologie Symposium op 29 oktober jl. ging hematoloog prof. dr. Jürgen Kuball (UMC Utrecht) in op de werking van deze cellen, met name op het potentieel van hun receptoren als therapie tegen kanker.
Een eerste aanwijzing dat γδT-cellen een rol spelen bij het bestrijden van tumoren is het feit dat de aanwezigheid van deze immuuncellen in de tumor een voorspeller is voor een goede overleving, vertelt Jürgen Kuball.1 Dat deze γδT-cellen het vooral op de tumorcellen hebben gemunt - en niet op ‘gezond’ weefsel - blijkt bovendien uit het feit dat toedienen van een transplantaat waaruit de αβT-cellen zijn verwijderd de recidief- en graft-versus-hostvrije overleving na een allogene stamceltransplantatie vergroot. “De γδT-cellen zijn blijkbaar net zo krachtig als de αβT-cellen, maar leiden tot minder bijwerkingen.” De werking van γδT-cellen wordt langzaam duidelijk, legt Kuball uit. “Anders dan de αβT-cellen herkennen zij de tumorcel niet aan de hand van een neoantigeen op het oppervlak van de tumorcel, maar op grond van een verandering in het energiemetabolisme van de cel. Hierbij speelt de aanwezigheid van de moleculen BTN2A1, BTN3A3 en RhoB op de tumorcel een rol. Die aanwezigheid neemt toe onder invloed van het molecuul isopentenylpyrofosfaat, waarvan in tumorcellen om nog onbekende reden de concentratie toeneemt.”2
Dat maakt γδT-cellen, en in ieder geval de γδT-celreceptor, op papier een interessante kandidaat als therapeuticum tegen kanker. Klinische studies met infusie van γδT-cellen zijn echter niet succesvol gebleken, laat Kuball zien. Dat heeft twee oorzaken, legt hij uit. “Bij oncologische patiënten prolifereren γδT-cellen zeer slecht. Bovendien is er een enorme functionele klonale variabiliteit in γδT-cellen als gevolg van selectie tijdens het leven.”3 Een praktische oplossing om toch gebruik te kunnen maken van de potentie van γδT-cellen tegen kankercellen, is de receptor van een tumorreactieve γδT-cel via genetische manipulatie tot expressie te brengen in CD4- en CD8-positieve αβT-cellen van de patiënt. “We noemen deze cellen TEG’s, wat staat voor T cells engineered to express a defined γδTcell receptor. In in-vitro-experimenten blijken deze cellen zeer goed in staat tumorcellen te herkennen en te vernietigen.” Nadat Kuball en collega’s op verschillende manieren in vitro en in diermodellen hadden aangetoond dat deze behandeling inderdaad effectief is en veilig - “De vrees was dat ook andere metabool gestreste cellen door de TEG’s zouden worden aangevallen. Dat blijkt niet zo te zijn” - kon onlangs de eerste klinische fase 1-studie van start. In deze studie krijgen uitbehandelde patiënten met acute myeloïde leukemie, hoog-risico myelodysplastisch syndroom of multipel myeloom, TEG001-cellen toegediend. Dit zijn patiënteigen αβT-cellen waarin de tumorreactieve γ9δ2T-celreceptor tot expressie is gebracht.
Tijdens het onderzoek naar de verschillende subtypen γδT-celreceptoren stuitten Kuball en collega’s op een onverwachte bevinding. “γδT-cellen herkennen hun doelwit onafhankelijk van HLA. Desondanks vonden we een type γδT-celreceptor - Vγ5Vδ1 - dat op een peptide-onafhankelijke manier HLA-24 herkent, maar alleen op tumorcellen. Als we bij HLA24-positieve muizen deze receptor inbouwen in αβT-cellen, blijkt dit construct - dat we TEG011 hebben genoemd - zeer goed in staat selectief tumorcellen in deze muizen te herkennen en op te ruimen.4 Ook met deze TEG willen wij graag klinische studies gaan uitvoeren.”
Als laatste noemt Kuball de mogelijkheid om γδT-celreceptoren te gebruiken bij het maken van een zogeheten bispecific T engager (BiTE). “Hierbij combineer je de γδT-celreceptor - die de tumorcel herkent op basis van BTN2A1, BTN3A3 en RhoB - met een anti-CD3-receptor - die de T-cel herkent en naar de tumor trekt. We hebben inmiddels aangetoond dat zo’n construct - dat we een Gammadelta TCR antiCD3 Bispecific molecule, kortweg GAB hebben genoemd - inderdaad werkt. Ook met dit construct willen we meer onderzoek gaan doen.”
Referenties
1. Gentles AJ, et al. Nat Medicine 2015;21:938-45.
2. Gober HJ, et al. J Exp Med 2003;197:163-8.
3. Sebestyen Z, et al. Nat Rev Drug Discov 2020;19:169-84.
4. Johanna I, et al. J Leukoc Biol 2020;107:1069-79.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2020 vol 4 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
