De groeiwijze van neuroblastoom maakt operaties vaak complex, met kans op ernstige complicaties bij deze jonge kinderen. Kinderchirurg dr. Lideke van der Steeg (Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie, Utrecht) en aios heelkunde dr. Willemieke Tummers (Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden) vertellen over een gezamenlijke fase 1/2-studie waarin ze gaan uitzoeken of met fluorescentiegeleide chirurgie een beter onderscheid kan worden gemaakt tussen tumorweefsel en benigne of fibrotisch weefsel.
Neuroblastoom komt vooral voor bij jonge kinderen. Operaties vormen een belangrijk deel van de behandeling, maar kunnen gepaard gaan met ernstige complicaties, zoals bloedingen. Bovendien lukt het niet altijd om de tumor geheel te verwijderen. Dat komt doordat tijdens de operatie niet altijd goed zichtbaar is wat tumorweefsel is, en wat niet.
“Met fluorescentiebeeldvorming kan tijdens de operatie de tumor beter in beeld worden gebracht. Zo kunnen we een tool bieden aan de chirurg waarmee duidelijk is wat wel en niet weggehaald moet worden”, vertelt Willemieke Tummers, die gepromoveerd is op onderzoek naar fluorescentiegeleide chirurgie. “Dat werkt twee kanten op: er wordt niet te weinig weggehaald, maar er wordt ook geen weefsel weggehaald wat achteraf geen tumor blijkt te zijn. Het biedt dus een hulpmiddel voor de chirurg om tijdens de operatie te beslissen hoever je kunt gaan met de resectie van een neuroblastoom.”
Onderscheid maken
Neuroblastomen hebben de neiging om in te groeien in het omliggende weefsel, zoals vaatwanden en organen. Met name ingroei in de vaatwand is een groot probleem, legt Lideke van der Steeg uit. “Nu is bij neuroblastoom complete resectie niet nodig om tot genezing te komen. Omdat na de operatie altijd nog bestraling volgt, is het voldoende om ten minste 95% van de tumor te verwijderen. Het neuroblastoom kan ook spontaan uitrijpen, en van maligne via een spectrum van weefseltypen uiteindelijk benigne worden. Weefsel dat benigne of volledig verlittekend is, hoef je niet te verwijderen, dus dat wil je graag weten.”
Momenteel wordt eerst een scan gemaakt om te bepalen waar de tumor zit. Die wordt tijdens de operatie zoveel mogelijk weggehaald. Maar het kan zijn dat pathologisch onderzoek achteraf laat zien dat het weefsel volledig necrotisch was. “Dan heb je onnodig risico gelopen op allerlei complicaties. We hopen dat we met fluorescentie goed onderscheid kunnen maken tussen wat vitaal neuroblastoomweefsel is (fluorescent) en littekenweefsel of uitgerijpt weefsel (niet fluorescent)”, aldus Van der Steeg.
Eerste studie bij kinderen
Bij muizen lukte het al goed om met een fluorescent gelabeld antilichaam neuroblastoomcellen op te laten lichten. Dit was echter in een kunstmatige setting, waarbij de muizen tumoren kregen door injectie van organoïden. Alle cellen die daaruit groeien zijn per definitie tumorcellen. Of je met deze methode ook onderscheid kunt maken binnen het spectrum van maligne weefsel tot benigne uitrijpend weefsel moet blijken uit studies bij mensen.
“We gaan dit nu voor de eerste keer testen in een fase 1/2-studie. Dit is de eerste studie met een fluorescente, tumorspecifieke stof bij kinderen”, meldt Tummers. Aan deze studie werken naast Tummers en Van der Steeg ook dr. Alexander Vahrmeijer (Leids Universitair Medisch Centrum: LUMC), dr. Anne Rios en prof. dr. Marc Wijnen (beiden Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie) mee. “Mogelijk gemaakt door een subsidie van KWF Kankerbestrijding gaan we bepalen welke dosis nodig is voor een goed fluorescentiesignaal, en of we hiermee onderscheid kunnen maken tussen vitaal tumorweefsel en necrotisch weefsel.”
De fluorescente stof bestaat uit het antilichaam dinutuximab, beschikbaar gesteld door EUSA Pharma, met daaraan gekoppeld een fluorescent label, IRDye800CW. Dinutuximab is gericht tegen het ganglioside GD2, dat verhoogd tot expressie komt op neuroblastoomcellen. Het wordt al gebruikt als immunotherapie in de latere lijn bij kinderen met neuroblastoom. Ook het fluorescente label is al bij mensen gebruikt.
Vier dagen voor de operatie krijgen de kinderen het gelabelde dinutuximab toegediend, waarna het zich kan verspreiden door het lichaam en hechten aan neuroblastoomcellen. Het overschot wordt uitgescheiden. Tummers: “De dosering is maar een fractie van wat kinderen krijgen als ze behandeld worden met immunotherapie met dinutuximab. Je hebt maar een lage dosering nodig om een fluorescent signaal te krijgen tijdens een operatie.”
Tijdens de operatie wordt eerst op de gebruikelijke manier de tumor vrijgelegd. Door een speciale fluorescentiecamera aan te zetten licht al het weefsel waar de fluorescente stof zit op, zichtbaar op een beeldscherm. Van der Steeg: “Dan gaat de camera uit, en opereren we verder zoals we gewend zijn. Als we klaar zijn, zetten we de camera weer aan om te zien of er nog weefsel oplicht. We bekijken dan of dat er inderdaad uit ziet als tumorweefsel, en of we dat veilig extra weg kunnen halen. De fluorescente beeldvorming dient dus voornamelijk als feedback.” Pathologische analyse moet vervolgens uitwijzen of al het fluorescente weefsel inderdaad neuroblastoomweefsel is, en of er onderscheid gemaakt kan worden tussen tumorweefsel en fibrotisch weefsel. “Dat bepaalt uiteindelijk of deze methode toepassing kan vinden in de praktijk.”
Uit de eerdere preklinische experimenten is al gebleken dat de binding van het fluorescent gelabelde dinutuximab niet permanent is. “Na enkele dagen dooft het signaal uit. Dit betekent dat er geen receptoren permanent bezet worden, en dat immunotherapie met dinutuximab later nog steeds mogelijk is”, aldus Van der Steeg.
Beter en veiliger
Met dergelijke studies met fluorescentiegeleide chirurgie heeft het LUMC al veel ervaring. Zo is dit, in samenwerking met Stanford University (Verenigde Staten), onder andere gedaan bij patiënten met pancreascarcinoom. Tummers: “Zij hebben vaak veel fibrotisch weefsel rond de grote vaten, wat niet per se actief tumorweefsel is. Met deze methode zagen we inderdaad vitale tumorcellen oplichten, en niet het fibrotisch weefsel.”1 Het huidige project is een samenwerking tussen het LUMC en het Prinses Máxima Centrum, waarbij de expertise van beide centra wordt samengebracht. De studie zal naar verwachting begin 2023 van start gaan.
Van der Steeg hoopt dat hiermee de operatie beter en veiliger kan. “Als we beter weten welk weefsel we weg moeten halen, en welk niet, hopen we minder complicaties te hebben. Ook hopen we dat zo minder kinderen na de operatie nog resttumor hebben waarvoor een zwaardere bestraling nodig is, met alle mogelijke gevolgen op latere termijn. Voor patiënten met metastasen kunnen complicaties leiden tot uitstel van systemische therapie. Minder complicaties zou bij deze patiënten ook kunnen zorgen voor verbetering van de prognose, maar dat moet nog blijken.”
Referentie
1. Tummers WS, et al. Ann Surg Oncol 2018;25:1880-8.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol 13 nummer 5
DEEL DIT ARTIKEL:
