Drs. Yvonne Derks, promovendus, en haar begeleider dr. Sandra Heskamp werken met collega-onderzoekers van het Radboudumc te Nijmegen hard aan het verbeteren van prostaatkankerchirurgie. Ze koppelen daarvoor kleine peptiden die heel specifiek aan prostaatkankercellen hechten aan een radioactief én een fluorescent molecuul. Tijdens de operatie kan de chirurg met de fluorescentiecamera zien of de snijranden vrij zijn, en met de gammaprobe kan hij eventuele lymfekliermetastasen lokaliseren. Een mooie bijkomstigheid: het fluorescerende molecuul is een photosensitizer en daardoor potentieel bruikbaar voor fotodynamische therapie tijdens de operatie.
Chirurgie bij patiënten met prostaatkanker kan behoorlijk lastig zijn. “De prostaat ligt in een gebied met veel belangrijke structuren, zoals de geslachtszenuwen en de zenuwen die de blaas aansturen, en ook de blaas zelf. De chirurg wil die uiteraard niet beschadigen”, vertelt Yvonne Derks. “Dat maakt het verwijderen van al het prostaattumorweefsel moeilijk.” Daar komt bij dat met nieuwe MRI-technieken of PSMA-PET-scans weliswaar heel kleine lymfeklieren met metastasen te zien zijn, maar vervolgens lukt het niet goed om deze tijdens de operatie daadwerkelijk te vinden. “Als het niet lukt om alle kankercellen te verwijderen, door positieve snijranden of doordat kleine lymfeklieren achterblijven, kan de patiënt na verloop van tijd - vaak binnen enkele jaren - een recidief krijgen”, aldus Derks.
Op zoek naar het beste ligand
Om de chirurg op weg te helpen, ontwikkelt zij samen met Sandra Heskamp een nieuwe techniek die prostaatkankerweefsel tijdens de operatie beter zichtbaar moet maken. “We gebruiken hiervoor PSMA-liganden, kleine peptiden die heel specifiek aan prostaatkankercellen hechten. Aan dit ligand koppelen we zowel een radioactief als een fluorescent molecuul”, legt ze uit. “De radioactiviteit leidt de chirurg naar de juiste plek en de fluorescentie brengt het tumorweefsel vervolgens in beeld.” Met deze technieken moeten positieve snijranden tot het verleden gaan behoren.
Samen met de afdeling Organische chemie van de Radboud Universiteit zochten Heskamp en Derks naar de beste multimodale liganden, die dus zowel fluorescent als radioactief zijn. “De chemici maakten verschillende combinaties en wij testten hoe goed ze werkten, eerst met cellijnen en later met diermodellen. Hoe was de binding aan de kankercellen? Hoe was de klaring? De fluorescente marker die we toevoegen is relatief groot en vrij lipofiel, dat kan invloed hebben op de biodistributie van het ligand”, verklaart Derks. “De afdeling Organische chemie past de stoffen dan weer aan, net zolang tot we de optimale combinatie van PSMA-ligand, radioactief molecuul en fluorescent molecuul hebben ontwikkeld.” Uit een collectie van bijna twintig kandidaten selecteerden de onderzoekers de twee geschiktste. “Samen met het CWZ in Nijmegen zijn we nu bezig om deze stoffen te testen op patiëntenmateriaal dat afkomstig is van operaties”, zegt Derks. “Als het succesvol blijkt, stappen we over naar humane studies.”
Gammaprobe en fluorescentiecamera
Hoe zou prostaatkankerchirurgie met behulp van het PSMA-ligand met radioactiviteit én fluorescentie er in de praktijk uitzien? “De patiënt krijgt het ligand vooraf intraveneus toegediend”, vertelt Derks. “We proberen nu voor muizen de optimale tijd tussen toediening en beeldvorming te vinden - die ligt rond de twee uur. Voor mensen zal dat naar verwachting in dezelfde orde liggen. Het gaat om een klein peptide, dus dat zal snel in de tumor ophopen en klaren uit normaal weefsel.” Bijwerkingen verwacht Derks niet: “Daarvoor is de toegediende dosis te laag.”
Voor de operatie zal de patiënt een SPECT-scan ondergaan om in beeld te brengen waar de tumor en eventuele metastasen zich bevinden. “Daarna gaat de patiënt naar de operatiekamer, waar de chirurg de prostaat verwijdert - of alleen de tumor in de prostaat. Er wordt namelijk steeds vaker prostaatsparend geopereerd”, aldus Derks. “De chirurg haalt dan zoveel mogelijk tumorweefsel weg en laat het gezonde prostaatweefsel zitten. Vervolgens kan hij met de fluorescentiecamera kijken of echt alles is weggesneden, of dat er toch nog positieve snijranden zijn.” In de volgende stap komt het radioactieve deel van de tracer weer van pas. “Met behulp van de gammaprobe kan de chirurg dan lymfekliermetastasen opsporen en verwijderen”, zegt Derks.
Veiligheid en haalbaarheid
Om een klinische studie te kunnen uitvoeren, zijn de onderzoekers in gesprek met bedrijven die de liganden kunnen produceren. “Voor gebruik bij patiënten gelden strengere eisen aan het productieproces, in verband met de patiëntveiligheid”, verklaart Heskamp. “We hebben de financiering voor een pilot bij enkele patiënten al binnen. Als die is afgerond hopen we een grotere studie op te zetten met subsidie van bijvoorbeeld KWF Kankerbestrijding. We hopen over ongeveer een jaar van start te kunnen gaan.” Als dat allemaal lukt, zal Derks tijdens de operaties aanwezig zijn om het verwijderde tumorweefsel ex vivo onder de fluorescentiecamera te bekijken. “Ik kan dan mogelijk zien in hoeverre de tumor met voldoende marge verwijderd is. Ook kan na de resectie het wondbed nogmaals met de fluorescentiecamera in kaart worden gebracht om eventueel achtergebleven tumorweefsel te detecteren.”
Een van de onderzoeksvragen die nog beantwoord moeten worden, is hoeveel tumorcellen er minimaal nodig zijn om de fluorescentie te kunnen zien. “Dat willen we in het laboratorium valideren”, zegt Derks. Een andere vraag is die naar de juiste dosis. “We gaan uiteraard onderzoeken hoeveel van de stof we moeten toedienen om tumorweefsel duidelijk van normaal weefsel te kunnen onderscheiden. Het wordt in eerste instantie een studie naar de veiligheid en haalbaarheid van de techniek. Om de farmacokinetiek in beeld te brengen kunnen we mooi gebruikmaken van de radioactieve marker.”
Fotodynamische therapie
Een van de fluorescente markers die is geselecteerd, heet 700DX. “Een bijzondere bijkomstigheid is dat deze stof tevens een photosensitizer is. Dat wil zeggen: als je deze stof met de juiste kleur licht bestraalt, komen er zuurstofradicalen vrij die de tumorcellen kapot kunnen maken. Deze vorm van fotodynamische therapie hopen we te kunnen inzetten om tijdens de operatie eventuele achtergebleven tumorcellen te doden. Simpelweg door na verwijdering van het tumorweefsel na te schijnen met een laser.” Deze vorm van fotodynamische therapie voor prostaatkanker is geheel nieuw. “Het mooie is dat je de tumorcellen heel lokaal kunt bestrijden, in tegenstelling tot bij bestraling, waarmee je altijd een beetje gezond weefsel beschadigt.”
Dr. Diana de Veld, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2019 vol 10 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
