Internist-oncoloog dr. Evelien Kuip (Radboudumc, Nijmegen) verdedigde op 6 februari jl. haar proefschrift ‘Fentanyl pharmacokinetics; the role of clinical factors in patients with cancer using transdermal or sublingual fentanyl’ aan de Erasmus Universiteit in Rotterdam. De bestudeerde factoren spelen waarschijnlijk een geringe rol bij de variatie in farmacokinetiek van fentanyl en deze variatie is multifactorieel bepaald.
Fentanyl is een sterk werkend opioïd dat veel wordt gebruikt bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker. De farmacokinetische eigenschappen van fentanyl, zoals de hoge bindingscapaciteit voor eiwitten en de hoge lipofiliteit, maken dat fentanyl zeer geschikt is voor opname via de slijmvliezen van de mond-neusholte en de huid. Een belangrijk nadeel van fentanyl is echter de grote inter- en intrapatiëntvariatie in farmacokinetiek.
Beïnvloedende factoren
Factoren die van invloed kunnen zijn op de farmacokinetiek van fentanyl zijn momenteel nog grotendeels onbekend. Tot nu toe wordt fentanyl, net als andere opioïden, gedoseerd op basis van titratie. Tijdens behandeling met een stabiele dosis fentanyl kunnen er echter ook perioden zijn waarin de pijn en bijwerkingen opeens erger worden. Soms kunnen deze perioden goed verklaard worden door het gebruik van comedicatie, maar vaak is de oorzaak onduidelijk.
Uit de literatuur is bekend dat de belangrijkste factoren die de fentanylfarmacokinetiek beïnvloeden het gebruik van CYP3A4-remmers en -inductoren, verstoorde leverenzymen en opwarming van de pleister zijn. Zo kan de combinatie van fentanyl en de CYP3A4-remmer ritonavir leiden tot een bijna driemaal hogere area under the curve (AUC) van fentanyl, ernstig leverfalen kan leiden tot een zevenmaal lagere klaring van fentanyl en verwarming van de fentanylpleister tot een viermaal hogere AUC van fentanyl.1
Studies
Voor dit proefschrift zijn een aantal prospectieve studies uitgevoerd waarin verschillende patiëntgebonden factoren zijn onderzocht in relatie tot de fentanylfarmacokinetiek. De meeste studies zijn uitgevoerd bij patiënten met kanker die een fentanylpleister gebruikten.
Een hoge (>25) of juist lage (<20) BMI liet in het onderzoek geen verschil zien in blootstelling aan fentanyl bij patiënten die een fentanylpleister gebruikten.2 Ook werd geen verschil gevonden tussen patiënten die wel of niet rookten, waarbij de gedachte was dat roken via een omweg inductie geeft op CYP3A4 en daarmee de fentanylblootstelling zou kunnen verlagen.2 Op basis van dit onderzoek hebben patiënten voorafgaand aan de pijnbehandeling geen dosisaanpassing nodig vanwege hun BMI of rookgedrag.
Evenmin werd een verschil in blootstelling gevonden wanneer patiënten de pleister op hun bovenarm of op de borstkas plakten, waarbij de hypothese was dat een dikkere subcutane vetlaag (bovenarm) tot een hogere blootstelling zou leiden dan een dunnere huid (borstkas).3 Hoewel gebruik van CYP3A4-remmers de blootstelling aan fentanyl kan verhogen, werd in onderzoek waarin de matige CYP3A4-remmer aprepitant toegediend werd, gezien dat er geen verschil was in blootstelling aan fentanyl met of zonder gebruik van aprepitant.3
Ten slotte is een prospectieve studie verricht bij patiënten met hoofd-halskanker die behandeld werden met chemo- of bioradiotherapie. In een intrapatiëntvergelijking is de blootstelling aan fentanyl na sublinguale toediening onderzocht op momenten met en zonder mucositis. De studie toonde aan dat mucositis (graad 2 of hoger) de blootstelling aan sublinguaal fentanyl niet significant beïnvloedde. Belangrijk te realiseren is dat patiënten met deze behandeling een groot probleem hebben met het slikken van medicatie. Deze studie laat zien dat sublinguaal fentanyl een goede optie kan zijn voor deze patiëntcategorie.4
Bij de analyse van deze onderzoeken bleek er een grotere inter- en intrapatiëntvariatie te zijn in de farmacokinetiek van fentanyl dan tevoren was verwacht op basis van eerdere fentanylstudies. Hoewel de exacte verklaring voor deze variatie onduidelijk is, kan dit wel de uitkomst van de studies hebben beïnvloed. Naast de grotere spreiding dan verwacht, leken ook de gevonden verschillen in uitkomsten kleiner dan het verschil dat als klinisch relevant was gedefinieerd. De bestudeerde factoren dragen waarschijnlijk dus relatief weinig bij aan de variatie in de farmacokinetiek van fentanyl, en deze variatie is multifactorieel bepaald. Al met al des te meer reden om oplettend te zijn bij patiënten die fentanyl gebruiken en zonder duidelijke reden opeens meer pijn of meer bijwerkingen hebben. Wellicht wordt dit veroorzaakt door een factor die blootstelling aan fentanyl beïnvloedt.
Referenties
1. Kuip EJ, et al. Br J Clin Pharmacol 2017;83:294-313.
2. Kuip EJ, et al. PLoS One 2018;13(6):e0198289.
3. Kuip EJ, et al. Oncotarget 2018;9:18269-76.
4. Kuip EJ, et al. Cancers (Basel) 2018;10(11). pii: E445.
Dr. Evelien Kuip, internist-oncoloog
Oncologie Up-to-date 2019 vol 10 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
