MDL-artsen dr. Sofie Bosch en dr. Nanne de Boer (Amsterdam UMC) bereiden een studie voor waarin gekeken gaat worden of bepaling van aminozuren in de ontlasting van toegevoegde waarde kan zijn voor het bevolkingsonderzoek naar darmkanker. De studie spitst zich toe op vroege detectie van colorectale carcinomen en hoog-risicoadenomen op basis van fecale aminozuurprofielen in de ontlasting.
In het bevolkingsonderzoek naar darmkanker wordt momenteel de fecale immunochemische test (FIT) op fecaal hemoglobine gebruikt als primaire screeningstest. Bij een positieve FIT-uitslag volgt een coloscopie waarbij gekeken wordt naar de aanwezigheid van colorectale carcinomen (CRC) en/of hoog-risicoadenomen (HRA) in de darmen. Bijna 30% van de tests geeft echter een fout-positieve uitslag, wat leidt tot onnodige coloscopieën. Bovendien worden 15% van de CRC-gevallen en 43-61% van de HRA-gevallen ermee gemist. Verschillende onderzoeksgroepen hebben de uitdaging opgepakt om te proberen de primaire screeningstest op deze punten te verbeteren.
Onderzoekers van het Antoni van Leeuwenhoek in Amsterdam werken aan een gemodificeerde FIT, de mtFIT met een panel van drie eiwitten, als mogelijke toekomstige vervanger van de FIT (zie Oncologie Up-to-date 2021, vol. 12, nummer 5). Nanne de Boer en Sofie Bosch hebben ervoor gekozen om te onderzoeken of de vroege detectie van CRC en HRA verbeterd kan worden door toevoeging van andere non-invasieve biomarkers aan de huidige FIT.
Geurprofielen
De onderzoekslijn die De Boer en Bosch volgen, omvat verschillende studies waarop Bosch op 20 september 2021 is gepromoveerd aan de Vrije Universiteit.1 “We hebben ons in deze onderzoeken gericht op de opsporing van verschillende soorten moleculen in de ontlasting. We zijn begonnen met geurprofielen van vluchtige organische verbindingen (VOC) in de feces van personen die een poliepectomie ondergingen.” VOC-profielen bleken bruikbaar te zijn om vroege CRC en adenomen te detecteren. VOC-profielen discrimineren tussen mensen met CRC en mensen zonder afwijkingen in de darmen en tussen mensen met adenomen en controlepersonen, maar niet tussen CRC en verschillende typen adenomen. Bosch schetst het vervolg: “Hierna zijn we ons gaan richten op het microbioom en aminozuren in de ontlasting. En onlangs hebben we een multi-omicsstudie naar de relevantie van verschillende soorten afvalstoffen in de ontlasting afgerond die hopelijk binnenkort gepubliceerd wordt. Daarin hebben we microbiota-, proteoom- en aminozuurprofielen geïntegreerd.”
Discriminerend vermogen
Uit het onderzoek van Bosch en collega’s en dat van andere onderzoeksgroepen is gebleken dat aminozuurprofielen in de ontlasting veranderen bij mensen met CRC en/of HRA als gevolg van veranderde metabole routes. Deze veranderingen berusten waarschijnlijk deels op lokale of systemische immunologische of oncogene veranderingen van de gastheer, maar kunnen ook een gevolg zijn van een veranderd fecaal microbioom en de functie in het colon zelf.
Bosch stelt dan ook dat het analyseren van fecale aminogrammen relevant kan zijn voor de opsporing van CRC en HRA: “Onze eerste studie die dit liet zien, was een longitudinale case-controlstudie bij patiënten die een coloscopie ondergingen. Patiënten verzamelden fecesmonsters voorafgaand aan de voorbereidende laxatieprocedure en drie maanden na de coloscopie. Patiënten met gevorderde en niet-gevorderde adenomen die tijdens de endoscopie poliepectomie ondergingen, werden gematcht met een controlegroep zonder endoscopische afwijkingen. In de ontlasting werden de hoeveelheden van 42 aminozuren en de samenstelling van microbiota bepaald. Hieruit bleek dat de patiënten met adenomen van de controlepersonen onderscheiden konden worden op basis van hun fecale aminogrammen. De combinatie van proline, ornithine en serine kwam naar voren als een potentieel adenoomspecifiek aminozuurpanel.”
Het baseline niveau van elk van deze aminozuren was significant verhoogd in de feces van de adenoompatiënten ten opzichte van controles. Drie maanden na poliepectomie waren de niveaus van deze drie aminozuren vergelijkbaar met die bij controlepersonen.
In een andere studie van Bosch en collega’s is gevonden dat een panel bestaande uit sulfo-l-cysteïne, ethanolamine, proline en histidine eveneens discrimineert tussen patiënten met adenomen en controles, terwijl een panel van sulfo-l-cysteïne, ethanolamine en proline CRC van controles kan onderscheiden.
Behalve verschillen in fecale aminozuurprofielen werden in een van de studies van Bosch ook verschillen in diverse bacteriële taxa gevonden tussen adenoompatiënten en controles. In tegenstelling tot de aminogrammen verdwenen deze verschillen niet na de poliepectomie.
Validatie in bevolkingsonderzoek
De validatie van fecale aminogrammen ter verbetering van de screening op CRC en HRA gaat plaatsvinden in het lopende bevolkingsonderzoek darmkanker. Bosch motiveert de voorkeur voor aminogrammen boven microbiota voor dit onderzoek: “Het fecale microbioom is misschien wel geschikt voor de detectie van CRC en HRA, maar lijkt minder geschikt voor het volgen van patiënten met poliepen, omdat het microbioom redelijk stabiel is binnen deze groep. Bij de aminozuurprofielen zien we verschillen tussen mensen met adenomen en gezonde personen op baseline, maar deze verschillen verdwijnen na verwijdering van de adenomen. Daarom lijken aminogrammen meer geschikt voor de timing van surveillance-endoscopieën na een poliepectomie dan microbiota. Dit laatste aspect wordt nog niet meegenomen in de komende studie.”
Het ontwerp van de validatiestudie is redelijk eenvoudig: alle FIT-positieve patiënten die naar een van de deelnemende ziekenhuizen (Amsterdam UMC, NoordWest Ziekenhuisgroep Alkmaar, Spaarne Gasthuis Haarlem/Hoofddorp en de Bergman Kliniek) worden verwezen voor een coloscopie, zullen worden uitgenodigd voor deelname. Patiënten die meedoen zal worden gevraagd voorafgaand aan de laxatieprocedure voor de coloscopie een apart fecesmonster te nemen voor aminogramanalyse. Op basis van de coloscopie-uitslagen en histologierapporten worden de FIT-positieve patiënten na de coloscopie ingedeeld in een groep met CRC, een groep met HRA, en controlegroepen zonder afwijkingen of met laagrisico-adenomen. De onderzoekers denken dat de inclusie van 1.200 deelnemers toereikend zal zijn om tot zinvolle conclusies te komen.
In de analyse van de uitkomsten zullen de specificiteit en gevoeligheid van het fecale aminogram voor detectie van CRC en HRA bepaald worden. In de analyse worden alle 42 aminozuren meegenomen die in de eerdere studies in de ontlasting zijn gedetecteerd. Mochten hieruit andere significant discriminerende aminozuren naar voren komen, zal overwogen worden de hiervoor genoemde aminozuurpanels aan te passen.
De onderzoekers hopen aan te tonen dat gebruik van het fecale aminogram het mogelijk zal maken de cut-offwaarde van de FIT in het bevolkingsonderzoek te verlagen zonder toename van het aantal fout-positieve uitslagen. De Boer stelt: “Als een lagere cut-offwaarde voor de FIT haalbaar blijkt, zullen we in de toekomst minder CRC- en HRA-gevallen missen dan nu met alleen de FIT, terwijl we het aantal fout-positieve tests naar beneden brengen. Dit laatste zou een vermindering van het aantal onnodige coloscopieën betekenen.”
De validatiestudie zal naar verwachting in maart 2022 van start gaan; de eerste resultaten worden twee jaar later verwacht. De studie wordt in belangrijke mate gefinancierd door de Maag Darm Lever Stichting.
Referentie
1. Bosch S. Catching wind of non-invasive biomarkers for inflammatory bowel disease and colorectal cancer. Academisch proefschrift. Te raadplegen via https://research.vu.nl/en/publications/catching-wind-of-non-invasive-biomarkers-for-inflammatory-bowel-d
Dr. Marinus Lobbezoo, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol 13 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
