De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) kondigde recent aan de patiëntparticipatie voor klinische trials op het gebied van oncologie te willen verruimen. Welke gevolgen gaat dit hebben? Drs. Jacolien Coes, directeur Dutch Oncology Research Platform (DORP), en dr. Anna van Rhenen, internist-hematoloog, UMC Utrecht, en contactpersoon HOVON-Hematon, geven hun visies.
Het is voor iedere medisch specialist een herkenbaar gegeven dat de patiënten die worden geïncludeerd in trials geen één-op-één gelijkenis vertonen met de patiënten die zij in de spreekkamer tegenover zich hebben. De patiënten die zij dagelijks zien, zijn zieker dan de in trials geïncludeerde patiënten of voldoen om andere redenen niet aan de strikte inclusiecriteria die in die trials worden gehanteerd. Dit verklaart waarom, nadat een nieuw geneesmiddel is toegelaten tot de markt, real world evidence moet worden verzameld over de effectiviteit van behandeling bij de beoogde patiëntenpopulatie. “Sprekend namens DORP juich ik het daarom toe dat wordt nagedacht over mogelijke verruiming van de inclusiecriteria voor klinische trials”, zegt Jacolien Coes.
De FDA stelt nu: een klinische trial die representatiever is voor de patiëntenpopulatie kan de toepasbaarheid van het trialresultaat verbeteren, evenals het begrip van het kosten/batenprofiel voor de patiëntenpopulatie die het betreffende geneesmiddel in de klinische praktijk zal gaan ontvangen. Het kan bijvoorbeeld interessant zijn om in bepaalde gevallen ook kinderen te includeren in trials, stelt de FDA. Of patiëntenpopulaties die veelal per definitie worden geëxcludeerd, zoals mensen met hiv of hepatitis B of C. Ook kan het interessant zijn om patiënten met hersenmetastasen, orgaandisfuncties of vooraf of concurrent bestaande maligniteiten te includeren in trials met nieuwe oncologische middelen. In alle gevallen kan het ertoe leiden dat sneller effectieve therapieën beschikbaar komen voor kankerpatiënten.
In lijn met HOVON
Vanuit het standpunt van HOVON bezien is dit een interessante ontwikkeling, stelt Anna van Rhenen. Ze vertelt: “Hematon verzocht ons al eerder om patiënten meer te betrekken aan het begin van onderzoekstrajecten, en ook al bij richtlijnontwikkeling. Die handschoen hebben we opgepakt. Een proces in wording, waarmee we nu anderhalf jaar bezig zijn, in eerste instantie voor patiënten met chronische lymfatische leukemie, lymfoom en myeloom. In de HOVON-studies zijn de inclusiecriteria nu al ruimer dan in farmaceutische trials. De patiënten die worden geïncludeerd lijken dus al meer op de patiënten in de spreekkamer. Het voorstel dat de FDA nu doet, is in lijn hiermee. Een belangrijke ontwikkeling, want we zien nu als behandelaars soms studies met resultaten waarvan we ons moeten afvragen of ze wel echt betrekking hebben op de patiënten in onze spreekkamers voor wie ze bedoeld zeggen te zijn.
Heel nieuw is het niet wat de FDA voorstelt, maar gelet op de grote invloed die de farmaceutische industrie nu heeft op het studiedesign is het toch waardevol dat ze hiermee komt. En hoewel het nog lastig zal worden er concreet invulling aan te geven, heeft ze wel een vinger in de pap. Het is haar rol om op basis van trials nieuwe middelen te registreren, en ze kan dus ook farmaceutische bedrijven terugsturen als ze vindt dat die te strikt zijn in hun inclusiecriteria om aan te sluiten bij de reële patiëntenpopulatie waarop die trial betrekking heeft.”
Wat de FDA nu voorstelt, zal ook verderstrekkende gevolgen hebben dan alleen voor de Verenigde Staten, verwacht Coes. “Van de EMA hebben we nog geen reactie gezien op dit voorstel van de FDA, maar de impact van zo’n voorstel is groot. Ik ga er ook van uit dat het bij de farmaceutische bedrijven op de agenda staat.” Van Rhenen verwacht eveneens dat de invloed van het voorstel verstrekkend zal zijn. “De EMA neemt vaak registratie-eisen over van de FDA en is zeker niet liberaler dan die Amerikaanse autoriteit”, zegt ze. “Bovendien worden veel geneesmiddelen eerst in de Verenigde Staten geregistreerd; ook om die reden heeft dit grote invloed op wat er in Europa gaat gebeuren.”
Kanttekeningen
Coes plaatst kanttekeningen bij de haalbaarheid van het voorstel van de FDA. “Vanuit het perspectief van onderzoekers is het goed dat de FDA de inclusiecriteria nu kritisch tegen het licht houdt”, zegt ze. “Tot nu toe is het beleid heel terughoudend en worden in- en exclusiecriteria in een aantal gevallen vastgesteld zonder dat hieraan een goede klinische onderbouwing ten grondslag ligt. Verbreding van de inclusiecriteria kan er echter wel toe leiden dat studies vroegtijdig worden gestaakt, omdat de comorbiditeiten van geïncludeerde patiënten leiden tot complicaties of overlijden van patiënten. Dat is te ondervangen door te werken met subgroepen, maar dat zou weer tot vertraging kunnen leiden. Het is in ieder geval zaak om bij verbreding van de inclusiecriteria per onderzoeksprotocol te beoordelen welke risico’s verantwoord zijn om te nemen. Verder vroeg ik mij af hoe de FDA is gekomen tot de voorbeelden die ze noemt voor verruiming van inclusiecriteria. Je zou ook kunnen beginnen met groepen met minder kritische factoren als diabetes of hypertensie.”
Een andere vraag is wat het gevolg voor de duur van de trial is als de inclusiecriteria worden verbreed en daarmee dus al real world evidence wordt verzameld tijdens de trial in plaats van na de registratie. Van Rhenen verwacht juist dat dit voor versnelling zal zorgen. “Verruiming van inclusiecriteria betekent immers dat je sneller aan relevante patiëntaantallen komt”, zegt ze.
En de inclusie van kinderen? Is dat iets dat op goedkeuring van medisch-ethische commissies kan rekenen? Coes is terughoudend in haar antwoord. “Binnen Nederland is het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie het enige centrum dat op dit gebied actief is”, zegt ze. “Maar los van oncologie wordt wel vaker de vraag gesteld of we niet te voorzichtig zijn met het includeren van kinderen in trials.” Volgens Van Rhenen zijn er waarschijnlijk meer mogelijkheden dan nu al worden toegestaan. “De grens van 18 jaar om beslissingsbevoegd te kunnen zijn is feitelijk al lang losgelaten”, zegt ze. “Steeds vaker klinkt het geluid dat ook kinderen in staat zijn om te beslissen over hun eigen behandeling, dus waarom zou dat niet ook voor trials kunnen gelden?”
Drs. Frank van Wijck, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2019 vol 10 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Reactie Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen
Adviseur/projectleider Fons Cazius: “Over verruiming van inclusiecriteria voor trials bestaat al langer discussie, en het is goed dat de FDA zich hier nu over uitspreekt, want met haar voorstel benaderen we veel meer de praktijk waarin geneesmiddelen worden gebruikt. Farmaceutische bedrijven zijn vaak terughoudend als het om inclusiecriteria gaat, om toevalsbevindingen uit te sluiten, en het is goed dat de FDA dit nu ter discussie stelt. Wel zal aan een aantal voorwaarden moeten worden voldaan om het tot een succes te maken. Ten eerste moet natuurlijk ook bij verruiming van de inclusiecriteria worden voldaan aan de veiligheidseisen voor patiënten. Daarnaast moeten per onderliggend ziektebeeld voldoende patiënten kunnen worden geïncludeerd om aan relevante patiëntaantallen te komen. En de registratieautoriteiten zullen moeten meebewegen, want die zullen bereid moeten zijn om de inclusiecriteria voor trials wat ruimer te definiëren. In ieder geval zijn we als farmaceutische bedrijven al aan het onderzoeken hoe we fase 3-studies sneller en slimmer kunnen vormgeven, en hoe we slimmer gebruik kunnen maken van real-worlddata.”