Met de groei van het aantal mogelijkheden voor immunotherapie neemt automatisch ook de rol van fase 1-studies op dit gebied toe. Dit plaatst onderzoekers voor interessante uitdagingen, stelt dr. Neeltje Steeghs, internist-oncoloog en klinisch farmacoloog in het Antoni van Leeuwenhoek in Amsterdam. Als hoofd van de unit Fase 1- en klinische research is zij daar verantwoordelijk voor alle fase 1-studies.
Fase 1-studies zijn oorspronkelijk bedacht om de maximaal toelaatbare dosis van een geneesmiddel bij een patiënt te bepalen. “Onderzoek hiernaar begint in proefdieren en als je daarin die maximaal aanvaardbare dosis hebt bepaald, maak je de overstap naar onderzoek met patiënten”, legt Neeltje Steeghs uit. “Voor de veiligheid ga je dan een flinke stap terug in die dosis. In tegenstelling tot bij ander fase 1-onderzoek, waaraan gezonde vrijwilligers deelnemen, worden bij fase 1-onderzoek in de oncologie uitsluitend oncologische patiënten geïncludeerd. Een fase 1-studie met een nieuw (immuno-)oncologisch middel begint vrijwel altijd met drie patiënten. Gaat dat goed, dan komen de volgende drie aan de beurt die dan een hogere dosering krijgen. Zie je bij één of twee patiënten bijwerkingen, dan wacht je even af hoe de volgende drie patiënten reageren. Treden dezelfde bijwerkingen bij hen ook op, dan trek je de conclusie dat de dosering te hoog is en doe je een stap terug.”
Bij fase 1-onderzoek voor chemotherapie is dit een logische opbouw, maar bij immuno-oncologische middelen eigenlijk helemaal niet, geeft Steeghs toe. “Deze middelen geven immers lang niet allemaal bijwerkingen en bovendien zijn die bijwerkingen niet altijd dosisgerelateerd. We weten alleen niet altijd in welke gevallen die dosis een rol speelt. Met andere woorden: we nemen die stap dan bij het ontbreken van een beter studiedesign. Bovendien zijn we gehouden aan de voorschriften die de EMA heeft opgesteld over hoe onderzoek moet worden vormgegeven, en die voorschriften zijn nog niet allemaal aangepast aan de ontwikkelingen op het gebied van immunotherapie.”
Zoeken naar de juiste balans
Nu immuno-oncologische behandeling inmiddels ingeburgerd begint te raken, ontstaat veel behoefte aan onderzoek naar de waarde van de combinatie van immuno- met chemotherapie. “Dit betekent dat je moet zoeken naar de juiste balans in doses”, zegt Steeghs. “We weten dat het voor sommige tumortypen geen zin heeft om onder een bepaalde dosis chemotherapie te gaan zitten, omdat die therapie dan niet meer effectief is. Voor andere tumortypen wil je best een beetje inleveren op de dosis chemotherapie als dat betekent dat je immunotherapie aan de behandeling kunt toevoegen. Dat is dus puzzelen.”
Daar komt nog een logistieke uitdaging bij, omdat veel immuno-oncologische middelen tumoroverstijgend werken. “Dit betekent dat onze klinische collega’s heel goed moeten weten welke fase 1-studies open staan voor de verschillende tumortypen, zodat ze weten dat ze patiënten kunnen voordragen voor inclusie. Per jaar hebben wij hier in het Antoni van Leeuwenhoek ongeveer vijftien nieuwe fase 1-studies. We hebben er nu zo’n 45 open staan. In patiëntaantallen betekent dit dat zo’n 250 tot 350 patiënten per jaar starten in een fase 1-studie. Eén of twee per werkdag dus. Voor Nederland is dat veel, en ook internationaal zijn we hiermee een grote partij.”
Lastige gesprekken
Onderzoekers zoals Steeghs die zich toeleggen op fase 1-studies, proberen tegenwoordig al op voorhand een selectie te maken van de patiënten van wie mag worden verwacht dat ze er baat bij zullen hebben. “Ingewikkeld”, zegt ze, “want je hebt bij elke kankersoort weer te maken met andere tumorcelkenmerken die hierop van invloed kunnen zijn. Sommige van de recentere studies zijn gebaseerd op de gedachte dat immuno-oncologische middelen vooral werkzaam zijn bij patiënten met een hoge tumor mutational burden (TMB), omdat dat het immuunsysteem activeert. Dit betekent dus dat vooraf een TMB-bepaling moet worden gedaan. Is de TMB laag, dan wordt de patiënt niet geïncludeerd in de studie.”
Daar zitten in de communicatie met de patiënt lastige aspecten aan. “Patiënten vragen of een lage TMB per definitie betekent dat ze geen baat zullen hebben bij de behandeling”, zegt ze, “en natuurlijk ook of een hoge TMB een groot effect garandeert. Het antwoord op beide vragen is ‘nee’, maar de kansen zijn wel groter. Dan kan het voor een patiënt met een lage TMB - begrijpelijk - moeilijk te accepteren zijn dat hij niet in een studie wordt geïncludeerd. Net zoals je soms een patiënt moet weigeren bij wie het niet mogelijk is om een biopt te nemen. Onderzoek is nu eenmaal aan regels gebonden en je selecteert het liefst patiënten waaruit je de meeste informatie kunt halen. Op hoofdlijnen is het dan logisch dat je een patiënt moet weigeren bij wie de nierfunctie één punt slechter is dan als inclusiecriterium is vastgelegd, maar voor de individuele patiënt is dat moeilijk te verkroppen.”
En uitleg over de waarde van fase 1-onderzoek is toch al niet eenvoudig. Steeghs: “We moeten uitleggen dat de toediening van een middel in een fase 1-studie experimenteel is, dat de patiënt er vaak voor naar het ziekenhuis moet komen, en dat we bloed moeten afnemen en biopten moeten nemen voor onderzoek. Dit alles met een gerede kans dat het allemaal niets oplevert, omdat het middel toch niet blijkt te werken voor hun type tumor. Het is dan ook begrijpelijk dat pakweg de helft van de patiënten na die uitleg besluit om af te zien van deelname aan zo’n studie.”
Beperkte inclusie
Is het wel mogelijk om een patiënt te includeren in een fase 1-studie, dan betekent dit nog lang niet altijd dat er ook direct plaats is voor die patiënt. Zoals Steeghs al vertelde wordt een fase 1-studie in aanvang immers beperkt tot drie patiënten. “Bovendien heeft zo’n studie vaak een internationaal karakter en is het dus al mooi als je bij aanvang als land één patiënt kunt includeren”, zegt ze. “Het moet met alle drie die patiënten ten minste vier weken goed gaan voordat kan worden besloten de volgende drie te includeren. Voor oncologische patiënten is het vaak niet reëel om zo lang te wachten. Dan kijk je welke studie voor zo’n patiënt wel beschikbaar is.”
Toch maken al deze uitdagingen fase 1-onderzoek juist ook zo interessant, stelt Steeghs, en het enthousiasme waarmee ze erover vertelt getuigt hiervan. “Het is ook boeiend als de ene patiënt bijwerkingen krijgt die je helemaal niet verwacht, of juist veel beter op de behandeling blijkt te reageren dan je voor mogelijk had gehouden”, zegt ze. “Beide openen immers weer nieuwe wegen voor aanvullend onderzoek. Hoewel je daarmee soms resultaat boekt, is dit vaak ook niet zo trouwens.” Het is een beetje een typisch geval van: hoe meer we weten, hoe meer we weten dat we nog heel veel niet weten. “Inderdaad”, zegt Steeghs. “Bij de komst van immunotherapie gingen we er echt van uit dat dit hét antwoord zou zijn. Je zet het afweersysteem aan om een vreemde cel aan te vallen, en wat maakt het dan uit wat voor cel dat is? Dat is een logische gedachte, maar het blijkt dus toch niet zo simpel te zijn.”
Onderzoeksprotocol
De samenwerking met de farmaceutische industrie is soms heel goed, maar soms ook frustrerend. “In het schrijven van een onderzoeksprotocol maken ze niet altijd de meest logische keuzes”, zegt Steeghs. “Ze komen soms uit bij oncologische patiënten die feitelijk niet bestaan, die in perfecte conditie verkeren bijvoorbeeld. Of die geen middelen tegen misselijkheid mogen gebruiken, terwijl misselijkheid juist de belangrijkste bijwerking is van het middel dat ze onderzocht willen hebben. Hoe kom je dan ooit verder in de ontwikkeling van zo’n middel? Dan helpt de kennis die je als klinisch farmacoloog hebt om in gesprek met zo’n bedrijf tot een serieuze bijstelling van dat onderzoeksprotocol te komen. Tegelijkertijd moet ik wel zo eerlijk zijn dat wij het soms ook laten gebeuren dat de farmaceutische industrie verkeerde keuzes maakt. Bij fase 1-studies zijn vaak meerdere centra betrokken in meerdere landen en we spreken dan onvoldoende met één stem om de industrie op andere gedachten te brengen. Maar gelukkig zijn er ook voorbeelden van goede samenwerking, waarin we een actieve rol spelen in het opstellen van het onderzoeksprotocol. Dan ontstaat een win-winsituatie waarin je als onderzoekers en industrie expertise kunt delen en patiënten kunt helpen met onderzoeksprotocollen die echt meerwaarde hebben.”
Maar in alle gevallen blijft het puzzelen. Van alle fase 1-studies haalt slechts pakweg 10% het tot fase 2-studie, laat staan dat het tot een markttoelating en klinische toepassing komt. “Toch is het ook interessant om te weten waarom een studie niets oplevert”, zegt Steeghs afsluitend. “Weten waarom iets niet werkt, levert ook weer kennis op die je voor volgende studies kunt gebruiken.”
Drs. Frank van Wijck, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2019 vol 3 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
