Prof. dr. Ron van Schaik, hoogleraar Farmacogenetica en klinisch chemicus in het Erasmus MC te Rotterdam, vertelde tijdens het 8e Voorjaarssymposium Verpleegkundig Specialisten Oncologie hoe farmacogenetica kan bijdragen aan medicatie op maat.
Het effect van een medicament is meestal evenredig met de concentratie in het bloed. Ron van Schaik: “Die concentratie wordt onder meer bepaald door het vermogen van de lever om stoffen af te breken. Indien de lever een middel heel snel afbreekt oftewel metaboliseert, daalt de bloedspiegel van dat middel en is het in de meeste gevallen minder of zelfs niet effectief. Als de leveromzetting heel langzaam verloopt en een patiënt krijgt een volgende dosering, dan wordt de bloedspiegel te hoog, met een verhoogd risico op bijwerkingen tot gevolg. Als we dit geneesmiddelmetabolisme van een patiënt kunnen voorspellen, dan kunnen we de dosering vooraf daarop aanpassen. Dat zal leiden tot effectievere therapie met minder bijwerkingen.”
Leverenzymfunctie
Het metabolisme blijkt te voorspellen door naar genen te kijken die coderen voor enzymen die een rol spelen bij omzetting van stoffen in de lever, zoals de enzymen van het cytochroom P450 (CYP450)-systeem. Deze enzymen zijn niet bij iedereen even actief. Van Schaik illustreert dat aan de hand van CYP2D6, een subvorm van CYP450.
De CYP2D6-activiteit is bijvoorbeeld te meten aan de hand van omzetting van debrisoquine naar 4-hydroxy-debrisoquine. In de populatie bleken aan de hand van die metingen vier groepen te onderscheiden: mensen met een ultrasnelle omzetting, een normale omzetting, een trage omzetting en een intermediaire omzetting tussen normaal en traag in. Die omzettingssnelheid blijkt gerelateerd aan het aantal actieve DNA-kopieën in het CYP2D6-gen: twee actieve kopieën is normale activiteit, één is intermediaire activiteit, en geen is trage activiteit. En die ultrasnelle omzetting dan? “Dan blijkt iemand meer dan twee actieve kopieën te hebben”, zegt Van Schaik. “Dat kunnen er drie zijn, maar ook meer.” De inactiviteit van een kopie is te danken aan een variant in het DNA, waarbij slechts één base is vervangen door een andere base (single nucleotide polymorfism; SNP). Het enzym kan daardoor minder of zelfs niet actief zijn.
Zegt de aanwezigheid van een CYP2D6-polymorfisme dan inderdaad iets over de benodigde dosis van een medicijn dat door CYP2D6 wordt omgezet? Onderzoek toont aan van wel: zo blijkt de aanwezigheid van CYP2D6-polymorfisme bij patiënten die antidepressiva gebruiken - middelen die door CYP2D6 worden omgezet - geassocieerd met een lagere benodigde dosering. Voor imipramine is die dosis voor trage metaboliseerders slechts 30% van de standaarddosering.
Activering door CYP2D6
CYP2D6 kan ook nodig zijn voor de omzetting van een relatief inactief geneesmiddel - zoals tamoxifen of tramadol - naar een actieve metaboliet (respectievelijk endoxifen of N-desmethyltramadol). Tamoxifen wordt gebruikt voor de behandeling van vrouwen met hormoongevoelige borstkanker. Uit onderzoek blijkt dat indien deze vrouwen actieve CYP2D6-kopieën missen, en dus minder goed tamoxifen kunnen activeren, de ziektevrije overleving slechter is dan bij vrouwen met twee actieve CYP2D6-kopieën.1 “De resultaten in de literatuur zijn weliswaar tegenstrijdig”, zegt Van Schaik, “maar een meta-analyse toont aan dat patiënten met hormoongevoelige borstkanker en een vertraagd metabolisme op basis van de endoxifenbloedspiegel gebaat zijn bij een hogere dosis tamoxifen.”2
Zowel de American Society of Clinical Pharmacology als de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie adviseert dan ook bij deze vrouwen de standaarddosering tamoxifen te verhogen van 20 mg naar 40 mg. De dosisverhoging staat echter niet in de richtlijn voor borstkanker van de European Society for Medical Oncology (ESMO). Van Schaik: “Volgens de ESMO is de rol van CYP2D6-polymorfisme bij de behandeling met tamoxifen niet voldoende aangetoond. Clinici zeggen dus iets anders dan de beroepsgroep die bezig is met veilig voorschrijven van medicatie. Daar is dan ook veel discussie over.” Van Schaik geeft aan dat het meten van de endoxifenconcentratie in het bloed als tussenoplossing nu steeds meer terrein wint.
Optimalisatie
Het is duidelijk dat farmacogenetica kan bijdragen aan zorg op maat. “De apotheker kan behandelaars helpen om de farmacotherapie te optimaliseren”, zegt Van Schaik. Voor degenen die meer willen weten verwijst hij naar www.farmacogenetica.nl
Referenties
1. Schroth W, et al. JAMA 2009;302:1429-36.
2. Province MA, et al. Clin Pharmacol Ther 2014;95:216-27.
Dr. Marijke van Oosten, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2021 vol 12 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
