“Roche heeft als eerste van de farmaceutische bedrijven ingezien dat werken aan kinderen echt moet en goed kan, ook in een for profit organisatie”, zegt kinderoncoloog prof. dr. Huib Caron. Naast zijn aanstelling bij het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam werkt hij sinds 1 oktober bij Roche-Genentech om pediatrische klinische studies en een pijplijn voor laboratoriumonderzoek op te zetten.
“In Nederland krijgen per jaar 550 kinderen kanker, tegenover ruim 70.000 volwassenen. Kinderen zijn bovendien kleiner en gebruiken daardoor minder medicijnen. Dus de hoeveelheid medicijnen die je aan kinderen met kanker kunt verkopen, is enorm klein. Dat maakt het heel moeilijk om de ontwikkelkosten terug te verdienen. Die kosten zijn aanzienlijk: in de orde van grootte van 1 miljard dollar voor de ontwikkeling van een biologisch idee tot een middel dat op de plank ligt bij de apotheek”, vertelt Caron. Daarom vormden kinderen met kanker tot nu toe geen markt voor de farmaceutische industrie.
Sleutel en slot
In een poging om dit probleem op te lossen hebben eerst de Amerikaanse en later ook de Europese autoriteiten een nieuwe wetgeving in het leven geroepen. Die verplicht farmaceutische bedrijven om bij de start van het registratieproces van een nieuw geneesmiddel ook een pediatric investigation plan (PIP) te maken wat uitlegt hoe ze dat geneesmiddel gaan ontwikkelen bij kinderen. “Dat klinkt mooi, maar er zat meteen wel een waiver (vrijstelling, red.) aan vast. Als de ziekte niet voorkomt bij kinderen hoef je het niet te doen. Dat is een ongewenste situatie, omdat heel veel van die geneesmiddelen een manier van werken hebben, waardoor het wel degelijk logisch zou zijn het ook bij kinderen te gebruiken”, aldus Caron.
“Kanker heeft steeds dezelfde soort karakteristieken nodig, zoals het ongeremd kunnen groeien, uitschakeling van geprogrammeerde celdood en het kunnen maken van nieuwe bloedvaten. Kinderkankers zijn weliswaar vaak andere vormen van kanker, maar het repertoire aan afwijkingen lijkt op wat er in volwassen kankers gebruikt wordt. Als we de biologie van kinderkanker voldoende begrijpen, kunnen we kijken welke geneesmiddelen die ontwikkeld zijn voor volwassenen, daarbij passen, zoals een sleutel op een slot.”
Zo is een DNA-mutatie in het BRAF-gen een drijvende afwijking bij melanoom. Middelen gericht tegen die afwijking blijken bij volwassen patiënten goed te werken. De verplicht opgezette klinische studie bij kinderen met gemetastaseerd melanoom heeft na zes jaar slechts tien patiënten geïncludeerd, omdat die ziekte bij kinderen zelden voorkomt. “Een zinloze studie”, aldus Caron. “Terwijl we weten dat in hooggradige gliomen, myeloïde leukemie en neuroblastomen mutaties voorkomen in de RAS/BRAF/MEK-route die drijvend zijn voor die vormen van kanker bij kinderen. We weten dus dat een BRAF-remmer als een sleutel op het slot past bij die vormen van kinderkanker en nu moeten we de klinische studies doen om aan te tonen dat het BRAF-geneesmiddel ook echt effect op tumoren heeft. Je ziet nu dat de European Medicines Agency (EMA) echt opschoven is en niet meer naar de ziekte alleen kijkt, maar naar het werkingsmechanisme van een geneesmiddel.”
Die omslag resulteerde in meer activiteit in het herpositioneren van middelen voor volwassenen bij kinderen. Toch is de gemiddelde houding van farmaceuten nog remmend en wachten ze zo lang mogelijk om te zien of ze er nog onderuit kunnen komen. Caron: “Roche heeft nu ingezien dat ze wel veilig en efficiënt aan kinderen kunnen werken, mits er genoeg kinderexpertise binnen het bedrijf aanwezig is. Kinderen kunnen bijna altijd meer geneesmiddelen hanteren dan volwassenen. En er zijn voldoende academische netwerken waar je op hoog niveau studies mee kunt uitvoeren.”
Wortel
Dat het veilig en efficiënt kan, is nog niet voldoende. De 40-60 miljoen euro die een fase 1/2-studie kost, moet terugverdiend kunnen worden. Dat kan doordat de nieuwe wetgeving nog een tweede element kent. “Het is een wortel die voorgehouden wordt, naast de stok van de wettelijke verplichting. Als een farmaceut een PIP goed ontwikkelt en goed uitvoert, en dan hoeft het middel niet per se effectief te zijn, kan de EMA de uitvoering van het plan goedkeuren. De farmaceut krijgt dan zes maanden verlenging van zijn marktrechten”, vertelt Caron. Roche is gaan rekenen en tot de conclusie gekomen dat die extra zes maanden een dusdanige opbrengst bieden dat het niet alleen de kosten van klinische studies bij kinderen kan dekken, maar waarschijnlijk zelfs nog meer kan opleveren.
Om de juiste expertise binnen te halen heeft Roche een nieuw team opgezet voor innovative pediatric oncology drug development (iPODD), bestaande uit onder andere kinderoncologen, farmacologen, klinische-studie-experts en biostatistici. Het iPODD-team zal wereldwijd de totale portfolio van Roche gaan ontwikkelen bij kinderen. Hiermee was Caron’s interesse gewekt. “Dat betekent dat je voor alle kinderen met kanker de Roche-pijplijn met zestig nieuwe geneesmiddelen tot je beschikking hebt om die op een slimme, passende manier bij kinderen te gaan ontwikkelen. Dat belooft een enorme verbetering van de genezingskansen voor kindern met kanker, alleen al door de Roche-geneesmiddelen te gebruiken”, zegt hij enthousiast.
Caron heeft twee taken in het iPODD-team. De eerste is die van clinical study lead, waarbij hij verantwoordelijk is voor de klinische ontwikkeling van de geneesmiddelen. De tweede taak is het opzetten van een laboratoriumpijplijn waarin de portfolio getest gaat worden in allerlei laboratoriummodellen van kinderkanker, deels binnen Roche en deels in samenwerking met de academische wereld, waar meer gespecialiseerde (dier)modellen beschikbaar zijn. Het doel is om preklinische gegevens te genereren die helpen bij het plannen van de klinische studies.
Kleine aantallen
“Alle zestig middelen bij kinderen gaan testen, is niet haalbaar”, meent Caron. Hij schat dat in Europa per jaar 1.500 tot 2.000 kinderen beschikbaar zijn voor klinische studies, te weinig om alle zestig middelen te testen. “Je moet prioriteiten gaan stellen. De preklinische gegevens zijn dan heel belangrijk om te bepalen welke mutaties echt drijvend zijn en welke routes prioriteit verdienen.” Carons nieuwe functie sluit goed aan bij het werk wat hij tot nu toe bij het AMC heeft gedaan. Hij is daar niet langer afdelingshoofd, maar blijft wel het onderzoek coördineren.
Het iPODD-team heeft al drie studies bij kinderen gestart. Voor volgend jaar staan er nog enkele op de planning. Zowel nieuwe als bestaande middelen worden hiervoor tegen het licht gehouden. Uiteindelijk zou Caron ook graag middelen speciaal voor kinderen gaan ontwikkelen, al schat hij de kans klein dat grote bedrijven daar aan willen werken. “Het zou zomaar kunnen dat ik over een paar jaar een kinderbedrijfje begin.”
Dr. A. Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2014 vol 5 nummer 6