De behandeling van leukemie wordt onder meer bemoeilijkt door de heterogeniteit van de kankercellen. Sommige subklonen laten zich goed behandelen, andere zijn ongevoelig voor de gebruikelijke therapieën, maar wellicht wel voor nieuwe. In zijn oratie schetste de Groningse hoogleraar Experimentele Hematologie prof. dr. Jan Jacob Schuringa enkele uitdagingen die het hoofd geboden moeten worden om patiënten persoonlijk en precies te kunnen behandelen.
Om leukemieën goed te kunnen behandelen, moet eerst duidelijk zijn waar je het over hebt. De kennis daarover is in de loop der jaren steeds gedetailleerder geworden, maar, zoals dat in de wetenschap gaat, elke stap voorwaarts roept weer nieuwe vragen op.
Een belangrijke bron van nieuwe kennis is de razendsnelle ontwikkeling van DNA-sequencingtechnieken. “In de afgelopen tien jaar vond er een ratrace plaats tussen wetenschap en industrie om zo snel en goedkoop mogelijk ons erfelijk materiaal in kaart te brengen. Tien jaar geleden kostte dit nog zo’n miljoen dollar, nu kan het voor minder dan 1.000 dollar, binnen een relatief korte tijd”, aldus Jan Jacob Schuringa. De eerste resultaten zijn spectaculair. “Bij 200 patiënten met acute myeloïde leukemie werden zo’n 250 mutaties gevonden die geassocieerd zijn met het ontstaan van leukemie. Ook bleek dat niet iedere individuele patiënt alle 250 afwijkingen heeft. Het lijkt erop dat er een set van zo’n vijf tot vijftien mutaties tezamen nodig is om leukemie te induceren. Bovendien is duidelijk dat bij iedere individuele patiënt de combinatie van mutaties redelijk uniek is. Dat betekent dan ook dat we toe moeten naar een behandelmethode die precies toegespitst is op iedere individuele patiënt.”
Cellen herprogrammeren
Voor het zover is, moeten nog wel enkele fundamentele vragen beantwoord worden. Binnen Schuringa’s groep staan twee daarvan centraal. Allereerst: welke gevolgen hebben de diverse afwijkingen in het DNA voor de vorming van ons bloed en hoe dragen ze bij aan de ontwikkeling van leukemie? Als tweede: hoe kunnen we leukemiecellen onderscheiden van normale cellen?
De eerste vraag wordt beantwoord door deze mutaties afzonderlijk – of in combinatie – in gezonde bloedvormende stamcellen in te bouwen en te zien wat de consequenties zijn voor de celgroei, differentiatie, self-renewal, energiehuishouding, et cetera. “In de afgelopen jaren hebben we zo modellen kunnen bouwen voor een groot aantal van de meest voorkomende mutaties, of combinaties daarvan, waarmee we in feite van een gezonde cel een leukemische cel proberen te maken”, legt Schuringa uit. “Van een aantal mutaties weten we inmiddels hoe ze uitpakken, maar van de meeste eigenlijk nog niet. Dat is een uitdaging voor de toekomst.”
De Groningse onderzoekers gebruiken ook patiëntenmateriaal. “Mijn collega prof. dr. Edo Vellenga is al jaren de drijvende kracht achter onze biobank in het UMC Groningen (UMCG), waar materiaal van honderden leukemiepatiënten opgeslagen ligt. Ook hier hebben we technologie ontwikkeld om DNA te kunnen veranderen, maar het doel is anders: proberen een zieke cel te herprogrammeren tot een gezonde, of om hem om zeep te helpen. Zo krijgen we steeds meer zicht op de mechanismen die ten grondslag liggen aan het ontstaan van leukemie.”
De aldus ontwikkelde modellen zijn ook zeer geschikt om nieuwe therapeutica of nieuwe behandelmethoden te testen. Hiervoor beschikken de onderzoekers ook over een muizenziekenhuisje. “Voor elk type leukemiepatiënt in het UMCG hebben we een muizenpatiënt in ons muizenziekenhuis. Die proberen we beter te maken met verbeterde behandelmethoden op basis van onze bevindingen in het laboratorium. Als we een muis kunnen genezen, hebben we hopelijk ook kans dat dit bij een mens gaat lukken. Zo kunnen we vanuit ons inzicht in moleculaire mechanismen bij leukemie de vertaalslag maken naar nieuwe behandelmethoden.”
Membraaneiwitten
In de afgelopen vijf jaar hebben Schuringa en zijn medewerkers een behoorlijk goed beeld gekregen van de eiwitten aan de buitenkant van de membranen van normale en leukemische cellen. “We hebben er nu zo’n zestig in het vizier waarmee we deze cellen van elkaar kunnen onderscheiden. Dat leert ons iets over de biologie van deze cellen, want we kunnen nu nagaan hoe ze anders omgaan met signalen uit de beenmergomgeving.”
Deze markers zijn ook bruikbaar in een diagnostische setting, stelt Schuringa. “Voor, tijdens en na de behandeling kunnen we zien of de patiënt nog leukemiecellen heeft. Vijf van de zestig markers worden intussen al meegenomen in ons routine diagnostisch laboratorium.” In de toekomst zijn deze markers waarschijnlijk geschikt om medicijnen naar de leukemische stamcellen te brengen om hun toxische effecten op normale hematopoëtische stamcellen te omzeilen. Dit zou kunnen door zogeheten antibody-drug conjugates te maken. Daarnaast kan deze kennis ook worden toegepast bij vormen van immunotherapie.
Heterogeen
Sinds enkele jaren is duidelijk dat leukemie weliswaar begint met één eerste foundermutatie, maar dat daarna verschillende subklonen kunnen ontstaan, elk met andere secundaire mutaties, allemaal binnen dezelfde patiënt. Omdat deze subklonen genetisch van elkaar verschillen, is de gevoeligheid voor therapeutica ongetwijfeld anders. Schuringa: “Door de expressieprofielen van onze markers te combineren, lukt het ons om deze klonale heterogeniteit in kaart te brengen, en belangrijker nog, om deze genetisch verschillende subklonen van een individuele patiënt als levende celpopulaties in handen te krijgen. Zo kunnen we ze in detail functioneel gaan bestuderen.”
Dat is een grote stap vooruit. “Tot voor kort werden genexpressieprofielen van leukemiepatiënten altijd gemeten aan de hele bulk tumorcellen. Dat leverde een soort van gemiddelde op van de individuele klonen die hierin duidelijk van elkaar verschillen. Door eerst deze subklonen van elkaar te scheiden, kunnen we veel preciezer werken. Zo laten onze data zien dat deze klonen soms erg van elkaar verschillen. Er wordt momenteel veel gedaan met big data, het integreren van zoveel mogelijk grote datasets om zo inzichten te krijgen in bepaalde ziekteprocessen. Dit lijkt me toch een typisch gevalletje van focussen op small data, zou ik zeggen.”
Schuringa besloot zijn rede met een soort mission statement: “We kennen nu het spectrum van mutaties. Het is nu zaak om per individuele patiënt te bepalen van welke mutaties sprake is, ook met het idee dat er meerdere, genetisch verschillende subklonen kunnen bestaan die elk wellicht hun eigen behandeling behoeven. Doel uiteindelijk zal zijn om de therapieresistente cellen op te sporen, en daar de behandeling op te richten, oftewel: ‘persoonlijk en precies’.”
Drs. Huup Dassen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2017 vol 8 nummer 5
DEEL DIT ARTIKEL:
