Prof. dr. Joachim Aerts, longarts in het Erasmus MC Kanker Instituut te Rotterdam,kreeg dit voorjaar een ZonMw Parel uitgereikt voor zijn onderzoek naar dendritischeceltherapie bij mesothelioom. De therapie is veilig gebleken en brengt bij patiënten een afweerreactie tegen de tumorcellen op gang. Deze zomer startte een grote, gerandomiseerde fase 3-studie om te onderzoeken of er ook een gunstig effect is op de overleving. De resultaten hiervan worden over tweeënhalf jaar verwacht.
Met een mediane overleving van ongeveer een jaar behoort mesothelioom tot de kankersoorten met een zeer ongunstige prognose. De tumor ontstaat bijna altijd door blootstelling aan asbest. In een havenstad met veel zware industrie als Rotterdam komt mesothelioom relatief veel voor. De ziekte is meestal niet-operabel en de meeste patiënten ontvangen nu vier kuren chemotherapie met pemetrexed en cisplatine. “Er is veel behoefte aan een doelgerichtere en effectievere behandeling. Omdat het idee is dat bij mesothelioom het afweersysteem tegen de tumorcellen niet geactiveerd is, zijn we begin deze eeuw gestart met onderzoek naar immunotherapie voor mesothelioom”, vertelt Joachim Aerts. Samen met dr. Joost Hegmans, onderzoeker op de afdeling Longziekten van het Erasmus MC Kanker Instituut, ontwikkelde hij een therapie die gebruikmaakt van de eigen dendritische cellen van patiënten met asbestkanker. Deze afweercellen zijn de verkenners van het immuunsysteem en staan aan de basis van afweerreacties.
Studie open
De in Rotterdam ontwikkelde celtherapie is procedureel complex en is dan ook een inspanning van veel mensen, benadrukt Aerts. Monocyten, voorlopers van dendritische cellen, worden via leukaferese uit het lichaam van de patiënt gefilterd en opgekweekt tot volwassen dendritische cellen. “Hierbij krijgen ze een lysaat van mesothelioomcellijnen aangeboden, waardoor ze deze cellen leren herkennen. We gebruikten hiervoor eerst voor iedere patiënt de eigen tumorcellen, maar bij sommigen was hiervoor te weinig materiaal voorhanden.” De patiënten krijgen de gerijpte en geactiveerde dendritische cellen vervolgens geïnjecteerd. Experimenten bij muizen en mensen lieten zien dat de therapie veilig is en in staat is om een immuunreactie tegen de tumorcellen op gang te brengen die de tumorgroei afremt of zelfs helemaal doet stoppen.1
Na de eerste door ZonMw en KWF Kankerbestrijding gesponsorde onderzoeken met positieve resultaten kregen de onderzoekers vorig jaar een Horizon 2020-subsidie voor een gerandomiseerde fase 2/3-studie, die gecoördineerd wordt vanuit het Erasmus MC Kanker Instituut. Het Antoni van Leeuwenhoek in Amsterdam doet ook mee, evenals de universitaire ziekenhuizen in Antwerpen, Leicester, Lille en Ancona. De deelnemende patiënten reizen naar Rotterdam, waar zij leukaferese ondergaan en waar hun dendritische cellen worden gekweekt en klaargemaakt. Deze cellen worden vervolgens opgestuurd naar het ziekenhuis in het land waar de patiënt woont, waar hij of zij de cellen krijgt ingespoten. De studie is nu open en de eerste patiënt is begin deze zomer geïncludeerd. Om in aanmerking te komen voor deze experimentele therapie moeten patiënten de standaardbehandeling met chemotherapie hebben gehad en daarna geen radiologische progressie laten zien. Als de studie positief verloopt, zou de behandeling in 2021 geregistreerd kunnen worden, verwacht Aerts.
Patent
Als kroon op het werk mocht hij in maart van dit jaar een ZonMw Parel in ontvangst nemen. Aerts en zijn collega’s hebben deze mede in de wacht gesleept omdat zij gedurende het hele onderzoek intensief samenwerken met Asbestslachtoffers Vereniging Nederland (AVN), de patiëntenvereniging voor mensen met mesothelioom. Vooraf hebben ze nagedacht over hoe ze het onderzoek na de fase 1-studie verder konden brengen. “We hebben een patent aangevraagd en verkregen op het lysaat. In 2012 is vervolgens Amphera opgericht, een spin-offbedrijf van het Erasmus MC Kanker Instituut.”
De hoogleraar verwacht dat de studie binnen twee jaar vol zal zijn met de beoogde 230 patiënten. “Omdat er voor mesothelioom nu geen goede behandeling is, willen veel patiënten graag een experimentele therapie ondergaan. Dat hebben we in eerdere studies gezien.” In Nederland overlijden jaarlijks 500 tot 600 mensen aan mesothelioom en dat aantal lijkt nog niet af te nemen. Aerts ziet daar twee redenen voor. “Ten eerste zit asbest nog overal in ons milieu, en omdat we steeds hogere leeftijden bereiken, is er meer kans dat je met een lage blootstelling aan asbest toch mesothelioom ontwikkelt.”
Gunstige volgorde
Soms wordt gedacht dat celtherapie achterhaald is nu andere vormen van immunotherapie sterk in opkomst zijn. Aerts: “Bij longkanker behalen we goede resultaten met checkpointremmers, maar bij mesothelioom vallen die tot nu toe tegen. We denken dat dat komt doordat er bij de meeste patiënten geen of weinig T-cellen rond de tumorcellen zitten. Checkpointremmers halen de rem van de T-cellen af zodat ze de tumorcellen aanvallen, maar dat principe werkt natuurlijk niet als daar helemaal geen T-cellen zitten.” Hij hoopt dat de behandeling uiteindelijk gepersonaliseerd kan worden. “Ongeveer 20% van de mesothelioompatiënten laat wel een respons zien op checkpointremmers. Deze patiënten hebben misschien geen celtherapie nodig.” Maar 80% reageert dus niet op middelen als nivolumab en pembrolizumab. Voor deze groep zou onze celtherapie een belangrijke toevoeging kunnen zijn. “Patiënten die aan onze studie meedoen en progressie van de ziekte hebben, kunnen daarna nog met checkpointremmers behandeld worden. We verwachten zelfs dat ze dan beter zullen werken, omdat de patiënten door de celtherapie meer T-cellen in de tumor hebben gekregen. Eerst celtherapie en daarna checkpointremmers zou daarom weleens een gunstige volgorde van behandeling kunnen zijn.”
Chirurgie
In Frankrijk loopt nu MAPS2, een grote tweedelijnsstudie voor patiënten die na chemotherapie progressie vertonen. Deze klinische trial onderzoekt de werkzaamheid van combinatietherapie met checkpointremmers bij mesothelioom. Patiënten worden in deze studie gerandomiseerd naar nivolumab of nivolumab gecombineerd met ipilimumab.
Een combinatie met chirurgie is wellicht ook een mogelijkheid, denkt Aerts. “Wanneer mesothelioom in een vroeg stadium wordt ontdekt, kan een patiënt nu in aanmerking komen voor een operatie, maar dat is bij slechts ongeveer 5% van de patiënten het geval. Het lukt dan vrijwel nooit om alle kankercellen te verwijderen, omdat ze zich lokaal verspreid hebben in het vlies van de longen, borstkas of buik. Maar bij een deel van de patiënten is misschien wel extra winst te behalen door chirurgisch een gedeelte van de tumor te verwijderen. De tumorcellen produceren namelijk ook stofjes die ervoor zorgen dat het afweersysteem minder effectief tegen de tumor kan optreden. Daar denken we al over na voor toekomstig onderzoek, maar we wachten nu eerst de resultaten van onze huidige klinische trial af.”
Referentie
1. Aerts JG, et al. Clin Cancer Res 2018;24:766-76.
Drs. Raymon Heemskerk, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl2018 vol 2 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
