De gerandomiseerde fase 3-studie RADIANT-4 toont aan dat everolimus in vergelijking met placebo de progressievrije overleving van patiënten met goed gedifferentieerde, gevorderde, niet-functionele neuro-endocriene tumoren van de longen en het maag-darmkanaal significant verbetert. Bovendien suggereerde een tussentijdse analyse ook een gunstig effect op de algemene overleving, hoewel dit op dit vroege moment in de studie niet statistisch significant was. Deze resultaten presenteerde dr. James Yao (University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Verenigde Staten) op het ECC 2015 te Wenen.
Neuro-endocriene tumoren (NET’s) vormen een heterogene groep tumoren die in verschillende organen voorkomen. Ongeveer 26% van de NET’s is functioneel, wat aangeeft dat ze een symptoomveroorzakend hormoon uitscheiden. Het aantal effectieve therapeutische opties bij met name patiënten met gevorderde, niet-functionele NET’s van de longen en het maag-darmkanaal is beperkt. Wel liet de gerandomiseerde RADIANT-3-studie eerder zien dat de mTOR-remmer everolimus vergeleken met placebo een significant betere progressievrije overleving (PFS) gaf bij patiënten met NET’s van de alvleesklier.1 Dit resultaat leidde destijds tot de wereldwijde aanbeveling van everolimus als standaardbehandeling voor deze ziekte.2 Daarnaast bleek uit een fase 2-studie dat everolimus ook activiteit vertoont bij vergevorderde NET’s in andere organen.3
RADIANT-4
In de gerandomiseerde fase 3-studie RADIANT-4 evalueerden Yao et al. de werkzaamheid en veiligheid van everolimus bij progressieve vergevorderde, niet-functionele NET’s van de longen en het maag-darmkanaal.4 De primaire uitkomstmaat was PFS, bepaald door een geblindeerde centrale radiologische beoordeling. Secundaire uitkomstmaten waren onder andere de algemene overleving (OS), het totale responspercentage (ORR) en de veiligheid. De studie vond plaats in 97 centra in 25 verschillende landen. Een totaal van 302 patiënten werd 2:1 gerandomiseerd voor everolimus (10 mg/dag) of placebo. De patiënten hadden een mediane leeftijd van 63, waren vooral blank (76%) en 53% was vrouw. De meest voorkomende tumorlocaties waren de long (30%) en het ileum (24%).
Verbeterde overleving
Behandeling met everolimus vergeleken met placebo leidde tot een afname met 52% van het relatieve risico op progressie of overlijden: de mediane PFS was 11,0 maanden voor everolimus versus 3,9 maanden voor placebo (hazard ratio (HR) 0,48; 95% BI 0,35-0,67; p<0,00001). De verbeterde progressievrije overleving na behandeling met everolimus werd bevestigd met de door de onderzoekers bepaalde PFS.
Bovendien toonde een tussentijdse analyse van de OS in de everolimusarm in vergelijking met de controlearm een daling van het risico op overlijden met 37% (HR 0,64; 95% BI 0,40-1,05; p=0,037). Dit resultaat bereikte echter nog niet de vooraf ingestelde grens van significantie van p=0,0002. De resultaten van een latere analyse worden in 2016 verwacht.
Yao wees erop dat de analyse van de bijwerkingen van deze behandeling nog niet voltooid was, maar dat de tot dusver waargenomen toxiciteit overeenkwam met het bekende veiligheidsprofiel van everolimus. Zo was stomatitis met 60% een van de belangrijkste bijwerkingen. Het percentage graad 3- en 4-bijwerkingen was onder de 10%. “Everolimus is het eerste doelgerichte middel met een robuuste antitumoractiviteit en een aanvaardbaar toxiciteitsprofiel in een breed spectrum van NET’s, waaronder die in de alvleesklier, de longen en het maag-darmkanaal”, concludeerde Yao dan ook.
Referenties
1. Yao JC, et al. N Engl J Med 2011;364:514-23.
2. Öberg K, et al. Ann Oncol 2012;23 (suppl 7):vii124-30.
3. Yao JC, et al. J Clin Oncol 2008;26:4311-8.
4. Yao JC, et al. 2015 European Cancer Congress; abstract 5LBA.
Dr. R. van der Voort, wetenschapsjournalist
Commentaar dr. M.E.T. Tesselaar, medisch oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, en dr. A.M.E. Walenkamp, medisch oncoloog, UMC Groningen
Hoewel de overleving bij patiënten met een neuro-endocriene tumor (NET) relatief goed is, zijn de systemische behandelmogelijkheden bij patiënten met metastasen op afstand beperkt. Met de komst van de mTOR-remmer everolimus is hierin een kentering gekomen; dit middel blijkt nu, nadat het al eerder zijn waarde had aangetoond bij patiënten met een progressief, vergevorderde NET van de pancreas, ook effectief te zijn bij patiënten met een progressief niet-functionele NET van de longen of het maag-darmkanaal. De op het ECC gepresenteerde resultaten van de placebogecontroleerde fase 3-studie voor patiënten met een goed gedifferentieerde (G1/G2), vergevorderde, progressieve, niet-functionele NET van long of maag-darmkanaal (RADIANT-4) toonden een verlenging van de progressievrije overleving (PFS) van 3,9 naar 11 maanden. Verdere toonde de studie dat 64% van de met everolimus behandelde patiënten enige vorm van tumorafname toonde versus 26% van de met placebo behandelde patiënten.
Nog geen vijf jaar geleden was er voor deze groep patiënten, gezien het feit dat een somatostatineanaloog voor patiënten met een niet-functionele NET van welke origine dan ook, niet geregistreerd was, geen standaard systemische behandeling. Ondanks de zeldzaamheid van deze tumor is er de laatste jaren veel vooruitgang geboekt.
In deze studie zaten patiënten met een vergevorderde niet-functionele NET die allen progressie hadden vertoond, waarbij 80% van de patiënten levermetastasen en zo’n 20% ook botmetastasen had. Het gunstige effect op progressievrije overleving werd gezien in zowel stratum A (met a priori een betere prognose) – dit betreft tumoren van appendix, caecum, jejunum, ileum, duodenum, en NET van onbekende origine als stratum B (met a priori een slechtere prognose) – dit betreft tumoren van long, maag, rectum, en colon uitgezonderd caecum.
Ondanks deze mooie resultaten is het niet duidelijk wat de definitie van niet-functioneel is; immers, indien laboratoria beter in staat zijn specifieke hormonen in het bloed aan te tonen, betekent dit dan dat de tumor functioneel is of moet er een duidelijk symptomenprofiel bij horen? Dit zal duidelijk moeten worden geformuleerd wanneer dit middel zijn intrede gaat doen in de dagelijkse praktijk.
Al met al zijn er anno 2015 meerdere behandelingsmodaliteiten voor patiënten met functionele en niet-functionele NET’s en is dit de eerste positieve studie voor patiënten met een niet-functionele NET van de long. Echter, deelname aan klinische studies blijft essentieel voor deze groep patiënten.
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 6