Europese subsidies voor platform waarop kennis over en toegang tot targeted therapies gedeeld wordt

15 juni 2023

Het Drug Rediscovery Protocol - een landelijke studie om doelgerichte oncologische medicatie te testen bij tumortypen waarvoor de medicatie niet is geregistreerd - krijgt in oncologische centra in Europa steeds meer navolging. Een recent toegekende Europese subsidie moet eraan bijdragen dat in de toekomst in meerdere Europese lidstaten uitbehandelde patiënten met kanker gelijke toegang tot targeted therapies hebben. Een interview met prof. dr. Hans Gelderblom, hoofd van de afdeling Medische Oncologie van het Leids Universitair Medisch Centrum te Leiden, en dr. Bettina Ryll, grondlegger van het Melanoma Patient Network Europe.

De insteek van de Drug Rediscovery Protocol (DRUP)-studie is om patiënten met kanker die uitbehandeld zijn, nog een laatste behandeloptie te geven. “Het alternatief is overlijden”, zegt Bettina Ryll, die zelf in 2012 haar man verloor aan melanoom. Het motiveerde haar - ze heeft een achtergrond in geneeskunde en onderzoek - om zich op Europees niveau te gaan inspannen om uitbehandelde patiënten waar mogelijk nog een laatste redmiddel te kunnen bieden. Ze richtte daarom het Melanoma Patient Network (MPN) Europe op en neemt deel aan talloze initiatieven die deelname van deze patiënten aan trials bevorderen.
“Het principe van de DRUP-studie, waarin op een wetenschappelijk onderbouwde en pragmatische manier wordt gezocht naar een behandeling voor patiënten die wanhopig zijn, vind ik indrukwekkend.” Dat vond ook de Europese Commissie, want die kende in het kader van het Europese gezondheidsprogramma EU4Health, subsidies toe aan twee projecten - PCM4EU en PRIME-ROSE. Het doel hiervan is om targeted therapies breder in Europa beschikbaar te maken.

Basisprincipe
De DRUP-studie startte in 2016, vertelt Hans Gelderblom, die deze studie leidt samen met prof. dr. Henk Verheul van het Erasmus MC te Rotterdam en prof. dr. Emile Voest van het Antoni van Leeuwenhoek uit Amsterdam.1 “Voest kwam als eerste met het idee om een trial op te zetten om bestaande, doelgerichte en geregistreerde oncolytica uit te testen bij tumortypen waarvoor het middel nog niet is geregistreerd. Mutaties zijn niet locatiespecifiek; tumoren met een gelijke mutatie kunnen zich op verschillende plaatsen in het lichaam bevinden. Dat is het basisprincipe van de DRUP-studie. Een voorbeeld is trastuzumab/pertuzumab, dat is geregistreerd voor patiënten met HER2-gemuteerde borstkanker. Is trastuzumab/pertuzumab dan ook effectief bij niet-kleincellig longkanker (NSCLC) met een HER2-mutatie, waarvoor dit niet is geregistreerd? Bij een NSCLC-subgroep die al intensief behandeld was, bleek deze combinatie enigszins effectief op de uitkomstmaat clinical benefit.2 Toch gaat dit principe niet altijd op: een BRAF-gemuteerd melanoom bijvoorbeeld is wel behandelbaar met een combinatie van een BRAF- en een MEK-remmer, maar een BRAF-gemuteerde darmtumor niet. Verder is het ook belangrijk om cohorten te vinden van patiënten bij wie de behandeling geen effect heeft en hierover te publiceren. Zo kunnen we voorkomen dat toekomstige patiënten een behandeling krijgen waarvan bewezen is dat deze zinloos is.”

Clinical benefit
Gelderblom legt uit hoe de DRUP-trial werkt. “In het eerste stadium zoeken we acht patiënten bij elkaar met dezelfde mutatie en hetzelfde tumortype. Heeft minstens één van deze acht patiënten clinical benefit, dan volgt stadium 2, waarin we nog eens zestien van deze patiënten behandelen. In stadium 2 ligt de grens bij een minimum van vijf patiënten met clinical benefit om naar stadium 3 te gaan. Bij een onderzoek naar nivolumab bijvoorbeeld kwamen daar nog eens 120 patiënten bij.
Olaparib bij BRCA-gemuteerde tumoren heeft succesvol stadium 2 doorlopen en zou nu naar stadium 3 kunnen, ware het niet dat olaparib momenteel in de sluis zit. De eerste twee stadia worden gefinancierd door de fabrikant van het betreffende oncolyticum. Bij stadium 3 geldt pay for performance, waarbij de zorgverzekeraar mede de betaler is.”

Overeenkomst
Feitelijk gaat het bij de DRUP-studie niet om een klinische trial in de gebruikelijke opzet, zegt Ryll. “Clinici zien het wel als zodanig, maar eigenlijk is het geen klinische studie, maar een overeenkomst die de onderzoekers hebben gesloten tussen de fabrikant van de behandeling en het nationale gezondheidszorgsysteem. Het gaat om een volledig systeem om precision cancer medicine in onze systemen te introduceren, waarin fundamenteel, translationeel en klinisch onderzoek aan elkaar worden gekoppeld via multilaterale overeenkomsten. Dat leidt tot een lerend gezondheidszorgsysteem, met als doel om patiënten toegang tot behandelingen te geven.
Bij precision medicine volgens het DRUP-principe is een andere manier van denken nodig dan bij de old school gerandomiseerde, gecontroleerde studies, waarbij duizenden mensen hetzelfde geneesmiddel krijgen. Je hebt in de DRUP-trial bijvoorbeeld nooit een homogene populatie.”

Nivolumab
De DRUP-trial heeft tot een eerste succes geleid. De PD-1-remmer nivolumab is in juli 2022 door het Zorginstituut goedgekeurd voor gebruik bij patiënten met deficient mismatch repair (dMMR) of MSI-positieve tumoren. “Nivolumab is hiervoor niet geregistreerd, maar goedgekeurd op basis van werkzaamheid bij deze off-labelindicatie die is aangetoond in het eerste afgeronde cohort van de DRUP-trial”, zegt Gelderblom. “Beoordeling van nivolumab vond hierbij plaats volgens de PASKWIL-criteria van de NVMO voor de beoordeling van de werkzaamheid in studies met één arm: een objectief responspercentage (ORR) van 40% of meer voor een mediane responsduur van minimaal vier maanden, een ORR van 30% of meer voor een mediane responsduur van minimaal acht maanden, of een ORR van 20% of meer voor een mediane responsduur van minimaal twaalf maanden.”
Nivolumab werd toegepast bij 137 patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde, solide dMMR/MSI-tumoren, waarvan bijvoorbeeld 49,2% colorectaal carcinoom had. Van de 137 patiënten hadden vijftig patiënten een bevestigde respons (ORR 36,5%; 95% BI 28,4-45,1). De mediane progressievrije overleving was na een follow-up van 16,5 maanden nog niet bereikt. Het Zorginstituut oordeelde dat voldoende bewezen is dat nivolumab bij de genoemde indicaties effectief kan zijn. Bij ruim een derde van de patiënten wordt de tumor kleiner of verdwijnt, een effect dat naar schatting minstens 22 maanden kan aanhouden. Het Zorginstituut acht het zeer onwaarschijnlijk dat deze uitkomst zonder nivolumab bereikt zou zijn.3

Navolging
De Nederlandse DRUP-trial heeft inmiddels in andere landen in Europa ook navolging gekregen. “Vooral in Scandinavië. In Finland, Denemarken, Noorwegen en Zweden lopen diverse DRUP-like studies”, zegt Gelderblom. “Ook in Engeland, Ierland, Portugal en Frankrijk zijn er initiatieven. We stellen onze protocollen belangeloos beschikbaar aan collega’s in het buitenland, die de protocollen eventueel kunnen aanpassen naar de specifieke omstandigheden die daar gelden.”
Ryll is zeer lovend over deze generositeit. “Wat ik erg waardeer aan de Nederlandse onderzoekers is dat ze niet proberen de protocollen voor zichzelf te houden en deze als hun eigendom claimen. Iedereen is door hen geïnspireerd en refereert aan hen. Op het laatstgehouden ESMO-congres presenteerden de Nederlandse onderzoekers bepaalde protocollen. Oncologen uit andere landen gaven aan dat ze deze protocollen gebruikten, maar hadden aangepast aan hun eigen situatie. Dat is een teken dat een project werkelijk impact heeft, dan gebeurt er wat. Hier geldt het subsidiariteitsbeginsel: dingen die lokaal opgelost kunnen worden, worden niet centraal aangestuurd. Ik zie het als parallelle innovatie, waarbij samenwerking tussen de verschillende landen opkomt vanuit die parallelle innovatie.”

Subsidie
Doordat er nu in Europa allerlei studies parallel lopen en er veel data gegenereerd worden, is het belangrijk dat er een platform komt waarop deze kennis gedeeld en geanalyseerd kan worden, geeft Gelderblom aan. “We hebben recent Europese subsidie toegekend gekregen voor twee projecten, waarin we doelgerichte behandeling beschikbaar willen maken voor alle Europeanen. Bij deze projecten werken we samen in een consortium met zeventien centra in verschillende Europese landen. Wij stellen onze protocollen beschikbaar. In elk land gaat een projectmanager hiermee aan de slag. De bedoeling is dat moleculaire diagnostiek voor iedereen toegankelijker wordt. Daarnaast ontstaat een grotere database van patiënten, waardoor we beter inzicht krijgen in welke behandelingen effectief zijn of niet. De Europese samenwerking zorgt er ook voor dat het makkelijker is om voldoende data te krijgen over zeer zeldzame mutaties.”

PCM4EU
De Europese implementatie van de DRUP-trial verloopt in twee fasen. Het eerste project is PCM4EU, precision cancer medicine for Europe, waarvan Gelderblom de leider is. “PCM4EU betreft in feite het op orde brengen van de basis. We krijgen hiervoor drie miljoen euro subsidie. PCM4EU is in januari dit jaar van start gegaan, duurt twee jaar en bestaat uit zes work packages, waarin we steeds een stapje verder gaan. Het eerste package is organisatie van het projectmanagement en de coördinatie in Europa, in het tweede tillen we moleculaire diagnostiek naar een hoger plan, het derde package is de implementatie van DRUP-like studies in Europa en het poolen van data, in het vierde package vindt implementatie en verspreiding plaats, in het vijfde package - waarbij ook Ryll betrokken is - wordt gewerkt aan gelijkwaardige toegang tot studies. Tot slot wordt in de zesde package ingezet op verbetering van onderwijs, zodat de kennis van alle oncologen die in Europa bij de DRUP-like studies betrokken zijn, wordt gelijkgeschakeld. Educatie is een uitdaging, omdat de ontwikkelingen snel gaan”, zegt Gelderblom.

PRIME-ROSE
Het tweede project is PRIME-ROSE. Gelderblom is hiervan co-leader, samen met prof. Kjetil Tasken, hoofd en directeur van het Institute for Cancer Research van de universiteit van Oslo, Noorwegen. “Dit project borduurt voort op de basis die in PCM4EU wordt gelegd en is meer gericht op de patiënt.”
PRIME-ROSE staat voor PRecisIon Cancer MEdicine RepurpOsing SystEm Using Pragmatic Clinical Trials en heeft als doel om de beschikbaarheid van doelgerichte oncolytica voor patiënten te verstevigen en de ongelijkheid hierbij weg te nemen. Hiervoor is zes miljoen euro aan Europese subsidie beschikbaar over een periode van vijf jaar.
“Verdere speerpunten hierin zijn het bepalen van de effectiviteit van gepersonaliseerde behandeling van kanker in studies en samenwerking tussen Europese experts om de resultaten uit de studies te implementeren in de dagelijkse praktijk. Er komt hiermee ook geld beschikbaar om de patiënten daadwerkelijk te includeren in internationale cohorten”, zegt Gelderblom.
Ryll besluit: “We hopen op deze wijze mensen te helpen die het meest wanhopig zijn en geen andere behandelopties meer hebben. We willen geen hype creëren of mensen valse hoop bieden, maar hun nood op een degelijke wetenschappelijke manier benaderen.”

Referenties
1. DRUP Study. Te raadplegen via www.drupstudy.nl
2. Van Berge Henegouwen JM, et al. Eur J Cancer 2022;171:114-23.
3. Standpunt nivolumab (Opdivo®) voor de behandeling van bepaalde patiënten met dMMR- of MSI-tumoren. Te raadplegen via www.zorginstituutnederland.nl/publicaties
4. Geurts B, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S27-S54.

Drs. Marc de Leeuw, wetenschapsjournalist

Oncologie Up-to-date 2023 vol 14 nummer 3

---