Afgelopen zomer is onder auspiciën van de European Society for Medical Oncology, de European Oncology Nursing Society en de European Association of Neuro-Oncology een richtlijn verschenen met aanwijzingen voor de diagnostiek, preventie en behandeling van neurotoxiciteit als gevolg van systemische antikankertherapie. Dr. Walter Taal en dr. Joost Jongen, beiden als neuroloog werkzaam bij Erasmus MC te Rotterdam en gespecialiseerd in neuro-oncologie, waaronder neurologische complicaties van antikankerbehandelingen, geven hun visie op deze richtlijn.
Totdat deze Europese richtlijn verscheen, waren er geen omvattende Nederlandse of Europese richtlijnen voor chemotherapiegeïnduceerde perifere neurotoxiciteit (CIPN).1 Eerder is wel een ESMO-richtlijn verschenen over de toxiciteit van immuuncheckpointremmers, waarin een paragraaf gewijd is aan de preventie en behandeling van neurotoxiciteit.2 Ook zijn er vele reviews verschenen over neurotoxiciteit als gevolg van chemotherapie.
In de Nederlandse richtlijn ‘Pijn bij patiënten met kanker’ staan aanbevelingen voor de behandeling van een pijnlijke, door chemotherapie geïnduceerde neuropathie.3 Joost Jongen: “Deze Europese richtlijn gaat echter over meer dan pijn alleen, en ook over meer dan perifere neurotoxiciteit alleen; ook centrale neurotoxiciteit krijgt aandacht. En, ook belangrijk, het is een consensusrichtlijn opgesteld door een groep erkende Europese experts op dit terrein.”
Vroegtijdig herkennen essentieel
Walter Taal en Jongen juichen het verschijnen van de richtlijn, die vrij beschikbaar is op de website van Annals of Oncology, toe. Ze onderstrepen het belang van brede aandacht voor CIPN, een gebied waarop Jongen zelf onderzoek verricht, en voor centrale neurotoxiciteit. Jongen: “Wij als neurologen zien vooral de vrij ernstige gevallen of als er twijfel is of chemotherapie de oorzaak is van de neurotoxiciteit. Deze richtlijn is vooral ook nuttig voor internisten en verpleegkundig specialisten. Het geeft hun een handvat voor het goed omgaan met veelvoorkomende verschijnselen van perifere neurotoxiciteit, die zij vaak als eersten zien.” Taal vult aan: “Vroeg herkennen van de symptomen is essentieel om tijdig de dosering van de chemotherapie aan te kunnen passen of de chemotherapie helemaal te stoppen en zo verergering te voorkomen. Volledige reversibiliteit van eenmaal aanwezige klachten zien we bij de meeste antikankermiddelen niet, ook niet na het stoppen van de behandeling.”
Incidentie en risicofactoren
De richtlijn gaat in op de incidentie van en risicofactoren voor CIPN, en geeft aanbevelingen voor diagnostiek, preventie en behandeling van neurotoxiciteit. De richtlijn stelt vast dat de incidentie, de ernst en het klinische patroon van CIPN aanzienlijk verschillen, afhankelijk van welk antikankermiddel een patiënt krijgt. Jongen noemt voorbeelden van het laatste: “Bortezomib is een neurotoxisch middel dat zich kenmerkt door neuropathische pijn, terwijl bijvoorbeeld bij cisplatine ataxie op de voorgrond staat en bij vincristine een klapvoet kan optreden.”
Er is onvoldoende bekend over risicofactoren voor CIPN. Wel is bekend dat het gewoonlijk dosisafhankelijk optreedt na enkele kuren neurotoxische therapie. Daarbij is zowel de dosisintensiteit als de cumulatieve dosis van belang. Het hebben van een pre-existente neuropathie, zoals een diabetische of een hereditaire neuropathie, werkt op het niveau van de individuele patiënt waarschijnlijk sterk risicoverhogend. Genetische factoren die leiden tot een hoger risico op CIPN zijn tot nu toe niet overtuigend aangetoond.
Diagnostiek
Sensorische axonale neuropathie, soms met motorische en autonome betrokkenheid, is de meest voorkomende klinische presentatie van CIPN. Symptomen ontstaan doorgaans tijdens de eerste twee maanden van de behandeling en nemen toe als de behandeling vordert. Kort na het einde van de behandeling stabiliseren de symptomen gewoonlijk. Er zijn echter geneesmiddelspecifieke verschillen in dit patroon mogelijk.
In de richtlijn is een stroomdiagram te vinden dat behulpzaam kan zijn bij het vaststellen van de aard en de ernst van CIPN in de praktijk. Taal tekent hierbij aan dat hij het uitsluiten van mogelijke andere oorzaken van neurotoxiciteit mist: “Bij kankerpatiënten kan bijvoorbeeld sprake zijn van cachexie of vitaminetekort.” Jongen vult aan: “Ik heb een patiënt met non-hodgkinlymfoom gezien bij wie een recidief in het centrale zenuwstelsel verantwoordelijk bleek te zijn voor neurologische verschijnselen die in eerste instantie aan R-CHOP waren toegeschreven. Het blijft dus belangrijk andere (behandelbare) oorzaken dan de antitumortherapie uit te sluiten.”
Preventief weinig mogelijk
Over de mogelijkheden voor preventie van CIPN is de richtlijn kort: van de farmacologische middelen die zijn onderzocht, kan geen enkel middel aanbevolen worden. Er is alleen enig bewijs (niveau IIC) voor het koelen van ledematen (cryotherapie). Er zijn aanwijzingen voor een beschermend effect van training gericht op het verbeteren van de spierkracht en sensomotorische functies tegen CIPN. Taal prijst de aandacht die de richtlijn heeft voor valpreventie.
Symptomatische behandelopties
Als er eenmaal sprake is van CIPN, zijn de behandelopties beperkt, aldus de richtlijn. Bij chronische CIPN zijn farmacologische interventies voornamelijk gericht op het bestrijden van neuropathische pijn. Tot de effectieve farmaca behoren selectieve serotonine (noradrenaline)-heropnameremmers, gabapentinoïden, tricyclische antidepressiva en opioïden. Van deze middelen heeft duloxetine het sterkste bewijs (niveau IB). Minder sterk (niveau IIC) is het bewijs voor venlafaxine, pregabaline, amitriptyline, tramadol en sterk werkende opioïden. Lokale behandeling met mentholcrème kan overwogen worden (niveau IIIB). Lichamelijke oefening en functionele training kunnen symptomen van CIPN verminderen en worden daarom aanbevolen in de richtlijn.
Jongen stelt dat we in Nederland bij voorkeur kiezen voor evidence-based (be)handelen: “Voor een aantal van de genoemde behandelopties, zoals acupunctuur, massage en voedingssupplementen, is de bewijskracht heel mager. Die gebruiken we hier dus liever niet. Van fysiotherapie weten we niet of het de pijn vermindert; patiënten rapporteren wel een positief effect op de kwaliteit van leven.”
Centrale neurotoxiciteit
Hoewel CIPN op de voorgrond staat, besteedt de richtlijn ook aandacht aan chemotherapiegeïnduceerde, centrale neurotoxiciteit. Taal onderstreept het belang hiervan: “Perifere neurotoxiciteit komt weliswaar veel meer voor, maar centrale neurotoxiciteit is daarom niet onbelangrijk. Ik merk in de praktijk vaak dat er bij de beroepsgroepen weinig kennis is over centrale neurotoxiciteit, waarschijnlijk omdat die zelden optreedt.” De richtlijn bespreekt verschillende vormen van centrale neurotoxiciteit en de situaties waarin het risico erop verhoogd is. Ook hierbij zijn weinig tot geen evidence-based aanbevelingen voor de preventie en behandeling beschreven.
In aansluiting hierop verwijst Taal naar recent gepubliceerde, hoopgevende onderzoeksresultaten in de behandeling van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).4 PML is een door het JC-virus geïnduceerde, doorgaans fatale complicatie van chemotherapie. De immuuncheckpointremmer pembrolizumab die T-cellen activeert, gaf in een kleinschalig klinisch onderzoek verlaging van de viral load van het JC-virus en klinische verbetering of stabilisatie van PML.
Referenties
1. Jordan B, et al. Ann Oncol 2020;3:1306-19.
2. Haanen JB, et al. Ann Oncol 2017;28: iv119-iv142.
3. Richtlijn ‘Pijn bij patiënten met kanker’. Te raadplegen via www.oncoline.nl/pijn-bij-patienten-met-kanker
4. Cortese I, et al. N Engl J Med 2019;380:1597-605.
Dr. Marinus Lobbezoo, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2021 vol 12 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
