De verbeterde ziektevrije overleving met adjuvant alectinib versus chemotherapie bij patiënten met gereseceerd, ALK-positief niet-kleincellig longcarcinoom wordt gezien ongeacht de aanwezigheid van de EML4-ALK-fusie. Dit blijkt uit de resultaten van een verkennende analyse van de gerandomiseerde fase 3-ALINA-studie, gepresenteerd door prof. dr. Ben Solomon (Melbourne, Australië) tijdens het ESMO Congress 2024.
Herschikkingen in het ALK-gen komen voor bij 4-5% van de patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC).1,2 De meest voorkomende fusiepartner van ALK is het EML4-gen.3 De aanwezigheid van EML4-ALK-fusies kan invloed hebben op de effectiviteit van ALK-remmers. Daarnaast zijn andere veelvoorkomende mutaties bij ALK-positief NSCLC, zoals TP53- en CDKN2A/B-mutaties, geassocieerd met een slechte prognose.4
De gerandomiseerde fase 3-ALINA-studie liet een significant verbeterde ziektevrije overleving (DFS) zien met adjuvant alectinib versus chemotherapie bij patiënten met gereseceerd, ALK-positief stadium IB-IIIA-NSCLC.5 Tijdens het ESMO Congress 2024 presenteerde Ben Solomon de resultaten van een exploratieve subgroepanalyse van de ALINA-studie. In deze analyse werd de invloed van genetische mutaties op de effectiviteit van alectinib onderzocht bij patiënten van wie voldoende tumorweefsel beschikbaar was voor analyse van circulerend tumor-DNA.
Frequentie genetische mutaties
In de alectinib-arm kwamen 99 van de 130 patiënten in de intention-to-treat (ITT)-populatie in aanmerking voor de verkennende analyse versus 94 van de 127 patiënten in de chemotherapie-arm.6 De patiëntkarakteristieken en DFS waren vergelijkbaar tussen de studiepopulatie voor de exploratieve biomarkeranalyse en de ITT-populatie. EML4-ALK-fusies kwamen voor bij 81% van de patiënten, waarbij V1 (37%) en V3 (33%) de meest voorkomende fusievarianten waren. Mutaties kwamen het vaakst voor in de genen CDKN2A, CDKN2B, TP53 en MTAP. Mutaties in CDKN2A, CDKN2B en MTAP kwamen vaak samen voor op chromosoom 9. “Interessant is dat TP53-mutaties minder vaak voorkomen bij gereseceerd ALK-positief NSCLC in de studiepopulatie van de ALINA-studie (24%) dan bij patiënten met gemetastaseerd ALK-positief NSCLC in de ALEX-studie (41%)”, aldus Solomon.
DFS-voordeel
Zowel patiënten met als zonder EML4-ALK-fusies hadden een betere DFS met adjuvant alectinib dan met chemotherapie. De DFS was vergelijkbaar tussen de subgroepen met verschillende EML4-ALK-fusievarianten in zowel de alectinib- als chemotherapie-arm. Bij patiënten met TP53-mutaties was er met alectinib een trend naar een slechtere DFS te zien ten opzichte van patiënten met TP53-wildtype. In de chemotherapie-arm was de DFS onafhankelijk van de TP53-mutatiestatus. De DFS bij patiënten behandeld met alectinib was niet geassocieerd met mutaties in CDKN2A, CDKN2B en MTAP.
Solomon: “De bevindingen van deze analyse laten zien dat het DFS-voordeel met alectinib versus chemotherapie onafhankelijk is van EML4-ALK-fusies. Deze bevindingen zijn consistent met de resultaten van de ALEX-studie bij patiënten met gemetastaseerd, ALK-positief NSCLC.”
Referenties
1. Chen J, et al. Transl Lung Cancer Res 2023;12:895-908.
2. Chevallier M, et al. World J Clin Oncol 2021;12:217-37.
3. Camidge DR, et al. J Thorac Oncol 2019;14:1233-43.
4. Lara-Mejía L, et al. J Thorac Oncol 2024;19:119-29.
5. Wu YL, et al. N Engl J Med 2024;390:1265-76.
6. Solomon BJ, et al. Ann Oncol 2024;35 (suppl 2): abstr 1206MO.
Carmen Paus, MSc, medical writer
Congres Up-to-date 2024 vol 9 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Michel van den Heuvel, longarts, UMC Utrecht
Tijdens het ESMO Congress 2024 werden veel hoopgevende resultaten gepresenteerd van nieuwe behandelingen bij patiënten met longkanker. Zo bleek uit resultaten van de fase 3-ADRIATIC-studie dat bij patiënten met beperkt-stadium kleincellig longcarcinoom een eenjarige consolidatietherapie met durvalumab versus placebo na standaard chemo-radiotherapie geassocieerd was met een aanhoudende en zeer indrukwekkende verbetering van de algehele en progressievrije overleving (OS en PFS).1,2 Bovendien was de toevoeging van durvalumab aan chemo-radiotherapie geassocieerd met weinig toxiciteit en een grotere groep patiënten die minimaal langdurig overleeft en mogelijk genezen is. Een voor de longoncologie heel erg hoopgevend resultaat dat naar mijn verwachting practice changing zal zijn. Een van de vragen die nu beantwoord moeten worden is: wat is in deze context de meerwaarde van de momenteel standaard gegeven profylactische hersenbestraling? Deze vraag is met name van belang omdat hersenbestraling geassocieerd is met de nodige bijwerkingen op de lange termijn. Het wachten is nu op het advies van de NVMO-commissie BOM en de toelating tot het basispakket van de zorgverzekering.
In de fase 3-LAURA-studie worden de werkzaamheid en veiligheid onderzocht van adjuvante therapie met osimertinib versus placebo bij patiënten met EGFR-gemuteerd, inoperabel, stadium III niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) die daarvoor behandeld waren met chemo-radiotherapie. Uit eerder gepubliceerde resultaten bleek dat osimertinib vergeleken met placebo geassocieerd was met een significant betere PFS.3 De tijdens het ESMO-congres gepresenteerde resultaten lieten zien dat osimertinib versus placebo geassocieerd was met een indrukwekkend verschil in de tijd tot detectie van metastasen op afstand of overlijden (mediaan: niet bereikt met osimertinib versus 13,0 maanden met placebo; HR 0,21; 95% 0,11-0,38; p<0,001) en de centrale-zenuwstelsel-progressievrije overleving (mediaan: niet bereikt versus 14,9 maanden; HR 0,17; 95% 0,09-0,32; p<0,001).4 Daarnaast werden er geen nieuwe veiligheidssignalen geconstateerd. Ik verwacht dan ook dat deze adjuvante behandeling snel in Europa zal zijn geregistreerd.
ALINA is een fase 3-studie waarin bij patiënten met ALK-positief, resectabel stadium IB-IIIA-NSCLC de uitkomst wordt onderzocht van adjuvante behandeling met alectinib versus platinabevattende chemotherapie. Uit een eerdere analyse bleek dat adjuvant alectinib vergeleken met chemotherapie geassocieerd was met een significant betere ziektevrije overleving (DFS), de primaire uitkomstmaat van de studie.5 Op grond van de resultaten van de ALINA-studie registreerde de EMA alectinib recentelijk als adjuvante behandeling bij patiënten met volledig gereseceerd, ALK-positief NSCLC met een hoog risico op recidief. Nu blijkt uit een verkennende biomarkeranalyse dat het DFS-voordeel van alectinib onafhankelijk is van het type EML4-ALK-fusie-eiwit en dat patiënten die met alectinib behandeld worden een slechtere DFS hebben als hun tumor een TP53-mutatie heeft.6
Ten slotte wordt in de Nederlandse DEDICATION-1/NVALT-30-studie bij patiënten met gemetastaseerd NSCLC onderzocht of de OS na behandeling met een 25% gereduceerde dosering van pembrolizumab non-inferieur is aan de standaarddosering. Hierbij werd een verschil in de eenjaars-OS van 10% beschouwd als klinisch relevant en als een stopcriterium van de studie. De resultaten van een interimanalyse lieten echter zien dat het verschil in de éénjaars-OS tussen beide studiearmen slechts 2,7% was, wat positief is en tevens betekent dat de studie voortgezet mag worden.7
Referenties
1. Senan S, et al. Ann Oncol 2024;34(suppl 2): abstr LBA81.
2. Cheng Y, et al. N Engl J Med 2024;391:1313-27.
3. Lu S, et al. N Engl J Med 2024;391:585-97.
4. Lu S, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr 1241MO.
5. Wu YL, et al. N Engl J Med 2024;390:1265-76.
6. Solomon BJ, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr 1206MO.
7. Van den Heuvel MM, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr 1258MO.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt prof. dr. Michel van den Heuvel naast bovenstaande studies ook de ontwikkelingen rond de analyse van circulerend tumor-DNA en -eiwit bij patiënten met longkanker en de toevoeging van immunotherapie aan perioperatieve chemotherapie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts.