De finale analyse van de KEYNOTE-811-studie laat een significante verbetering van de algehele overleving zien door toevoeging van pembrolizumab aan chemotherapie plus trastuzumab in de eerste lijn bij patiënten met HER2-positieve, gemetastaseerde maag- of slokdarm-maagovergangkanker. Dr. Sara Lonardi (Padua, Italië) presenteerde deze resultaten tijdens het ESMO Congress 2024.
De standaard eerstelijnsbehandeling voor patiënten met HER2+, gemetastaseerde maag- of slokdarm-maagovergang (G/GEJ)-kanker bestaat uit chemotherapie plus trastuzumab. De KEYNOTE-811-studie liet bij eerdere interimanalyses zien dat toevoeging van pembrolizumab aan chemotherapie plus trastuzumab leidde tot een significante verbetering van het objectieve responspercentage (ORR) en de progressievrije overleving (PFS).1,2 Op basis daarvan werd dit de nieuwe standaard voor patiënten met HER2+, gemetastaseerde G/GEJ-kanker en PD-L1-expressie (CPS ≥1).
KEYNOTE-811
In de internationale fase 3-KEYNOTE-811-studie werden 698 patiënten met HER2+, gemetastaseerd, niet-resectabel G/GEJ-adenocarcinoom gerandomiseerd tussen chemotherapie plus trastuzumab in combinatie met pembrolizumab of placebo. De behandeling duurde maximaal twee jaar (35 cycli). De PFS en algehele overleving (OS) waren de co-primaire uitkomstmaten. Sara Lonardi presenteerde nu de finale analyse van de OS bij een mediane follow-up van 50,2 maanden, een jaar langer dan bij de vorige interimanalyse.3,4
Significante verbetering OS
“De studie bereikte de primaire uitkomstmaat van OS in de intention-to-treat-populatie. Er was 20% reductie van het risico op overlijden, met een mediane OS van 20,0 maanden in de experimentele arm en 16,8 maanden in de controlearm (HR 0,80; p=0,004)”, liet Lonardi zien. Het OS-percentage na 36 maanden was 28% met pembrolizumab en 23% met placebo. Aziatische patiënten en patiënten met een lage of geen PD-L1-expressie (CPS <1) leken geen voordeel te hebben van pembrolizumab, al waren de verschillen niet significant. Bij de finale analyse was een aanhoudend PFS-voordeel te zien in de pembrolizumab-arm (mediane PFS 10,0 maanden versus 8,1 maanden in de placeboarm; HR 0,73). De ORR was 72,6% met pembrolizumab versus 60,1% met placebo.
Meer voordeel bij PD-L1 CPS ≥1
“In de populatie met PD-L1 CPS ≥1 werd een langere OS behaald, mediaan 20,1 versus 15,7 maanden (HR 0,79). Ook de PFS was beter in deze subgroep (mediaan 10,9 versus 7,3 maanden; HR 0,72)”, meldde Lonardi. “85% van de patiënten had PD-L1 CPS ≥1, dus deze data zijn zeer solide.” Er werden geen nieuwe bijwerkingen gezien ten opzichte van de eerdere interimanalyses.
De finale analyse toont een statistisch significante en klinisch relevante verbetering van de OS in de gehele patiëntengroep met eerstelijns pembrolizumab plus trastuzumab en chemotherapie versus placebo plus trastuzumab en chemotherapie, concludeerde Lonardi. “De KEYNOTE-811-studie bereikte de vooraf gespecificeerde criteria voor significantie voor alle geëvalueerde uitkomstmaten: ORR, PFS en nu ook OS. Deze data ondersteunen het gebruik van pembrolizumab plus trastuzumab en chemotherapie als eerstelijnsbehandeling voor patiënten met niet-resectabel or gemetastaseerd, HER2+ G/GEJ-adenocarcinoom met PD-L1 CPS ≥1 en vormen een bevestiging van dit regime als standaardzorg in deze setting.”
Referenties
1. Janjigian YY, et al. Nature 2021;600:727-30.
2. Janjigian YY, et al. Lancet 2023;402:2197-208.
3. Janjigian YY, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr 1400O.
4. Janjigian YY, et al. N Engl J Med 2024;391:1360-2.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2024 vol 9 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Hanneke van Laarhoven, internist-oncoloog, Amsterdam UMC
In de KEYNOTE 811-studie werd in de gemetastaseerde setting onderzocht of pembrolizumab kan worden toegevoegd aan chemotherapie met trastuzumab bij HER2-positieve patiënten met adenocarcinoom van de maag of slokdarm-maagovergang.1 Het idee was dat checkpointremming het immunogene effect van trastuzumab zou kunnen versterken. In de experimentele arm was de mediane algehele overleving (OS) 20 maanden versus 16,8 maanden in de controlearm (HR 0,8). Vanuit PASKWIL-perspectief bekeken is die verbetering niet goed genoeg. In de subgroep met een combined positive score ≥1 (de meer immunogene subgroep) was het verschil in mediane OS groter: 20,1 versus 15,7 maanden, met slechts een marginaal betere HR van 0,79. Anders dan gedacht blijkt toevoeging van pembrolizumab aan trastuzumab dus niet of slechts een beperkt synergistisch effect te geven.
Een van de nieuwe middelen waarmee we mogelijk wel echt een verschil kunnen maken is trastuzumab deruxtecan (T-DXd). Inmiddels is bekend dat dit in de derde lijn een overlevingsvoordeel geeft ten opzichte van de keuze van de behandelaar. In de DESTINY-Gastric03-studie werd gekeken of T-DXd naar de eerste lijn gehaald kan worden bij slokdarm- of maagcarcinoom.2 Het is een vroege fase 1b/2-studie, maar er zijn wel een aantal dingen van te leren. Ten eerste: alleen T-DXd is te weinig. In de eerstelijnsbehandeling van het maagcarcinoom blijft fluoropyrimidine zinvol en nuttig. Ten tweede kunnen we van deze studie leren dat het lukt om fluoropyrimidine te combineren met T-DXd, vooropgesteld dat de dosering van beide middelen iets wordt verlaagd. De algehele respons was veelbelovend, maar wat het echt betekent moet uit een gerandomiseerde studie blijken. Als ook platina werd toegevoegd, werd het geheel wel erg toxisch, dus dat is niet mogelijk. In Nederland is er inmiddels vanuit de NVMO-commissie BOM een positief advies over het gebruik van T-DXd in de derde lijn.
De SPACE-FLOT-studie is een studie met real-worlddata waarbij met statistische methodologie geprobeerd is een gerandomiseerde studie te benaderen.3 Het is een internationale studie met in totaal 1.887 patiënten, verdeeld in drie groepen: een groep die niet of nauwelijks reageert op FLOT-chemotherapie, een groep met een complete respons, en een groep die daar tussenin zit. Vervolgens is gekeken hoe de ziektevrije en algehele overleving is als die mensen wel of niet adjuvant FLOT kregen. Als mensen een complete respons hebben, lijkt adjuvant FLOT niets toe te voegen. Datzelfde geldt voor de groep die niet of nauwelijks een respons heeft. De groep patiënten die daar tussenin zit lijkt wel baat te hebben van adjuvant FLOT. Het is echter te vroeg om te zeggen dat we adjuvant FLOT niet meer moeten geven aan de twee groepen bij wie het niets lijkt toe te voegen. De groep met een complete respons betrof een klein aantal patiënten: 136 versus 85 patiënten. Ook gaan de data van de CRITICS-2-studie (NCT00407186) ons hopelijk meer leren. Voor de groep die helemaal geen respons heeft, is ook de VESTIGE-studie (NCT03443856) relevant, waarin gerandomiseerd werd tussen adjuvant FLOT en adjuvant immunotherapie. Daarbij had immunotherapie geen effect, wat suggereerde dat je FLOT zou moeten geven, maar deze studie had geen arm waarin niets werd gegeven. Het is te kort door de bocht om voor de groep die geen respons heeft FLOT nu af te serveren, maar dit sterkt wel de overweging om bij patiënten die het in de neoadjuvante setting heel zwaar hebben gehad geen adjuvant FLOT meer te geven.
Referenties
1. Janjigian YY, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr 1400O.
2. Janjigian YY, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr 1401O.
3. Lee MM, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr 1402MO.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven gaat prof. dr. Hanneke van Laarhoven naast bovenstaande studies ook in op de TOPGEAR-studie met preoperatieve chemoradiatie bij het maagcarcinoom en een studie met toevoeging van S-1 aan nal-IRI in de tweede lijn bij het pancreascarcinoom. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts.