Een behandeling met pembrolizumab en gelijktijdige chemo-radiotherapie gaf een statistisch significante en klinisch betekenisvolle verbetering in algehele overleving versus chemo-radiotherapie alleen bij patiënten met voorheen onbehandeld, hoogrisico-, lokaal gevorderd cervixcarcinoom. Dit bleek uit de resultaten van de fase 3-ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18-studie die dr. Domenica Lorusso (Rome, Italië) tijdens het eerste Presidential Symposium van het ESMO Congress 2024 presenteerde. “Na 36 maanden was 74,8% van de patiënten in de placebogroep nog in leven versus 82,6% van de patiënten in de pembrolizumabgroep.”
In de gerandomiseerde fase 3-KEYNOTE-A18-studie werd de werkzaamheid en veiligheid onderzocht van pembrolizumab plus gelijktijdige chemo-radiotherapie (CCRT) bij patiënten met hoogrisico-, lokaal gevorderd cervixcarcinoom. In totaal werden 1.060 nieuw-gediagnosticeerde en nog onbehandelde patiënten geïncludeerd. Zij zijn in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar chemo-radiotherapie met brachytherapie plus pembrolizumab (vijf cycli van 200 mg elke drie weken) gevolgd door vijftien cycli pembrolizumab-monotherapie (400 mg elke zes weken) of chemo-radiotherapie en brachytherapie plus placebo gevolgd door monotherapie met placebo. De twee primaire uitkomstmaten waren de progressievrije en algehele overleving (PFS en OS). “Een eerder gepubliceerde interimanalyse na een follow-up van 17,9 maanden liet een statistisch significant betere PFS met pembrolizumab zien”, zei Domenica Lorusso.1 “De mediane PFS was nog niet behaald in beide studiearmen, maar na twee jaar was 57,3% van de patiënten in de placebogroep en 67,8% van de patiënten in de pembrolizumabgroep vrij van progressie (HR 0,70; 95% BI 0,55-0,89; p=0,0020).”
Risicoreductie van 33%
Hoewel de PFS niet formeel getest is bij de tweede interimanalyse die Lorusso tijdens het congres van de ESMO presenteerde, toonde een beschrijvende analyse een aanhoudend PFS-voordeel met pembrolizumab en CCRT.2 Na een mediane follow-up van 29,9 maanden was 56,9% van de patiënten in de placebogroep vrij van progressie en 69,3% in de pembrolizumabgroep (HR 0,68; 95% BI 0,56-0,84). Ook de OS, de tweede primaire uitkomstmaat, liet een statistisch significante en klinisch betekenisvolle verbetering zien met pembrolizumab. “Na drie jaar was 74,8% van de patiënten in de placebogroep en 82,6% van de patiënten in de pembrolizumabgroep nog in leven. De HR was 0,67, wat een reductie in het risico op overlijden geeft van 33%”, aldus Lorusso (95% BI 0,50-0,90; p=0,0040). Het objectieve responspercentage en de duur van de respons waren numeriek beter in de groep die pembrolizumab plus CCRT kreeg.
Verrast
“Wat betreft de veiligheid waren we verrast over de goede verdraagbaarheid van pembrolizumab plus CCRT”, zei Lorusso. “We zagen geen nieuwe signalen in het bijwerkingenprofiel, ook niet met de langere follow-up.” 70,0% van de patiënten in de placebogroep en 78,2% van de patiënten in de pembrolizumabgroep rapporteerde bijwerkingen van graad 3 of hoger. Immuungerelateerde bijwerkingen (alle graden) kwamen bij respectievelijk 17,0 en 39% van de patiënten voor, met name van graad 1 en 2. De meest gerapporteerde bijwerkingen in beide studiearmen waren anemie, misselijkheid en diarree. De vaakst gerapporteerde immuungerelateerde bijwerkingen waren schildklierfunctiestoornissen. De onderzoekers zagen geen verschil in kwaliteit van leven tussen beide studiearmen.
“Deze resultaten laten zien dat pembrolizumab plus CCRT een mogelijk nieuwe standaardbehandeling is voor patiënten met nieuw-gediagnosticeerd, voorheen onbehandeld, hoogrisico-, lokaal gevorderd cervixcarcinoom en ook een goede controlearm is in toekomstige klinische studies”, concludeerde Lorusso. De studieresultaten zijn gelijktijdig met het congres ook gepubliceerd in The Lancet.3
Referenties
1. Lorusso D, et al Lancet 2024;403:1341-50.
2. Lorusso D, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr 709O.
3. Lorusso D, et al. Lancet 2024;404:1321-32.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2024 vol 9 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Ingrid Boere, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam
De KEYNOTE-A18-studie, gepresenteerd als practice changing tijdens het Presidential Symposium, ging over een hoogrisico-populatie van patiënten met cervixcarcinoom stadium Ib-II met positieve klieren of stadium III-IV.1,2 Pembrolizumab werd gegeven tijdens en na chemo-radiotherapie en brachytherapie, waarbij werd gestratificeerd voor moderne of minder moderne radiotherapie en dosis. De inclusie was in korte tijd voltooid, van 2020 tot 2022. 85% van de patiënten had lymfekliermetastasen, waaronder 22% ook in para-aortale klieren. Zowel de progressievrije (PFS) als algehele overleving (OS) was significant verschillend. De driejaars-PFS was 69% versus 57% (HR 0,68), waarbij patiënten met grote tumoren de meeste baat hadden. De driejaars-OS was 82% versus 75% (HR 0,67). In de overlevingscurves was al vroeg een verschil zichtbaar. De vraag is dan nog wel of het nodig is om vijftien cycli pembrolizumab te geven. De andere vraag is hoe we de mensen het beste kunnen selecteren, driekwart van de patiënten lijkt geen extra winst te hebben van pembrolizumab. Een goed punt van deze studie is dat gestreefd is naar gebruik van zo modern mogelijke radiotherapie. De NVMO-commissie BOM zal zich nu moeten buigen over deze studie. Opvallend is dat een andere studie met immunotherapie, de CALLA-studie bij hoogrisico-cervixcarcinoom, negatief was.3
In de KEYNOTE-B21-studie werd pembrolizumab toegevoegd aan adjuvante chemotherapie bij patiënten met endometriumcarcinoom stadium I-II met ongunstige histologische kenmerken of stadium III-IV.4 De ziektevrije overleving was voor de hele groep niet significant verschillend. In de mismatch-repairdeficiënte (dMMR) subgroep was wel een duidelijk verschil zichtbaar (HR 0,31). Dat komt overeen met wat gezien wordt in de gemetastaseerde of recidiefsetting met immunotherapie. Immunotherapie is werkzaam bij deze dMMR-groep. De vraag is wat de plaats moet zijn in de behandeling, en wat de rol van chemotherapie en radiotherapie daarbij is. Daarnaast rijst de vraag of je meteen naar subgroepen mag kijken als de primaire uitkomstmaat negatief is voor de intention-to-treat-groep. De RAINBO MMRd-GREEN studie (NCT05255653), waarin radiotherapie met of zonder immunotherapie wordt vergeleken en chemotherapie wordt weggelaten, gaat waarschijnlijk meer antwoorden geven.
Van de PRIMA-studie, die al jaren geleden is gepubliceerd (wat betreft de primaire uitkomstmaat PFS), werden nu de lang verwachte OS-data gepresenteerd.5,6 Patiënten met gevorderd ovariumcarcinoom (stadium III met restlaesies na primaire debulking, of stadium III/IV met neoadjuvante chemotherapie) kregen niraparib als onderhoudstherapie na respons op de behandeling, voor maximaal drie jaar. Eerder was al een significant verschil in PFS gezien (HR 0,61). Het grootste verschil was zichtbaar in de groep met een BRCA-mutatie, en een groot verschil werd ook gezien in de groep met homologe-recombinatiedeficiëntie (HRD) en zelfs nog een relatief klein verschil in de homologe-recombinatieproficiënte groep. Daardoor is deze behandeling opgenomen als een standaardbehandeling voor HRD-positief ovariumcarcinoom. De OS-data waren in dat opzicht teleurstellend, de studie was negatief voor de OS-uitkomstmaat. Bovendien was in geen enkele subgroep een significant OS-verschil zichtbaar, terwijl je dat in de subgroepen met HRD of een BRCA-mutatie wel zou verwachten op basis van andere studies (PAOLA en SOLO1). De Commissie BOM zal dit OS-resultaat meenemen in het definitieve advies. Wat opviel is dat de overleving zeer lang was: 55% van de patiënten met HRD was na vijf jaar nog in leven, dat is niet eerder gezien. Dat verdunt mogelijk elk OS-verschil. Veel mensen in de placebogroep (48% van de HRD) kregen later in hun traject alsnog een PARP-remmer en mogelijk zien we daarom geen OS-verschil in de PRIMA-analyse. Verder speelt misschien nog een rol dat na progressie onder een PARP-remmer een vervolgbehandeling met platinabevattende chemotherapie mogelijk minder effectief is. De nog lopende FIRST- en NIRVANA-studies (NCT03602859, NCT05183984) gaan meer data opleveren.
In de ATHENA-studie werd de PARP-remmer rucaparib gecombineerd met immunotherapie. De studie bestond uit twee delen. Het eerste deel was ATHENA-MONO met rucaparib versus placebo in de eerste lijn bij ovariumcarcinoom, die was zoals reeds bekend positief.7 In het ATHENA-COMBO-deel werd de rucaparibarm de controlearm, en zag men in de experimentele groep dat toevoeging van nivolumab geen meerwaarde had.8
Referenties
1. Lorusso D, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr 709O.
2. Lorusso D, et al. Lancet 2024;404:1321-32.
3. Monk BJ, et al. Lancet Oncol 2023;24:1334-48.
4. Van Gorp T, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA28.
5. González-Martín A, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA29.
6. Monk BJ, et al. Ann Oncol 2024;35:981-92.
7. Monk BJ, et al. J Clin Oncol 2022;40:3952-64.
8. Monk BJ, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA30.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven gaat dr. Ingrid Boere naast bovenstaande studies ook in op de resultaten van de INTERLACE-, ICON9-, ATALANTE- en TROPHAMET-studie, en nieuwe ontwikkelingen op het gebied van antilichaam-geneesmiddelconjugaten. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts.