Na een mediane follow-up van 6,2 jaar liet een onderhoudsbehandeling met niraparib bij patiënten met gevorderd, hooggradig ovariumcarcinoom een aanhoudend betere progressievrije overleving zien dan placebo. Dr. Antonio González-Martín (Madrid, Spanje) presenteerde deze resultaten van de finale analyse van de PRIMA-studie tijdens het ESMO Congress 2024. “We zagen echter geen verschil in algehele overleving tussen beide studiearmen.”
In de fase 3-PRIMA-studie is een onderhoudsbehandeling met niraparib onderzocht bij nieuw-gediagnosticeerde patiënten met gevorderd, hooggradig, sereus/endometrioïd ovariumcarcinoom met een hoog risico op een recidief en een respons op platinabevattende chemotherapie. Zij werden in een verhouding van 2:1 gerandomiseerd naar niraparib of placebo en gedurende 36 maanden behandeld, of tot ziekteprogressie. Progressievrije overleving (PFS) was de primaire uitkomstmaat en de algehele overleving (OS) was een belangrijke secundaire uitkomstmaat.
De primaire analyse, die Antonio González-Martín vijf jaar geleden presenteerde, liet zien dat een onderhoudsbehandeling met niraparib een significant betere PFS gaf dan placebo in zowel de homologe-recombinatiedeficiënte (HRD) als de gehele studiepopulatie.1 Tijdens het ESMO-congres presenteerde González-Martín de finale analyse met langetermijnuitkomsten en OS-resultaten.2
Uitzonderlijk hoog
De mediane follow-up was 6,2 jaar. “Uit een post-hocanalyse van de PFS onder patiënten die na vijf jaar nog in leven waren, bleek dat de kans om vrij van progressie te zijn twee keer zo hoog was voor degenen die niraparib hadden ontvangen dan voor patiënten die behandeld waren met placebo”, zei González-Martín. Ook bevestigden de langetermijnresultaten de slechte prognose van de HR-proficiënte populatie. Wat betreft de tijd tot eerste opvolgende therapie werd een voordeel gezien van niraparib in met name de HRD-populatie ten opzichte van placebo, maar de PFS2 was niet verschillend tussen de studiearmen.
Met een maturiteit van 62,5% was ook de mediane OS in de totale populatie niet verschillend tussen beide studiearmen (46,6 maanden met niraparib versus 48,8 maanden met placebo; HR 1,01; p=0,8834). Dit gold ook voor de HRD- en HR-proficiënte populatie. González-Martín: “Wel was in de HRD-populatie de mediane OS voor patiënten die placebo ontvingen uitzonderlijk hoog: bijna zeventig maanden.”
Impact van PARP-remmers
Uit verdere analyses bleek dat het gebruik van PARP-remmers in tweede of latere behandellijnen mogelijk impact kan hebben gehad op de OS-resultaten. Met name in de placebogroep hadden drie keer meer patiënten een volgende behandeling met een PARP-remmer gehad. “Deze bevindingen moeten we echter voorzichtig interpreteren, gezien de beperkingen van de methodologie en het retrospectieve karakter van de analyses.”
Het veiligheidsprofiel van niraparib was in de finale analyse van de PRIMA-studie overeenkomstig het bekende veiligheidsprofiel. Er werden geen nieuwe bijwerkingen gerapporteerd op deze lange termijn.
“We denken dat deze langetermijnresultaten het voordeel van niraparib als eerstelijns onderhoudsbehandeling bij patiënten met gevorderd ovariumcarcinoom en een hoog risico op een recidief ondersteunen”, aldus González-Martín. De resultaten van de PRIMA-studie werden gelijktijdig met de presentatie gepubliceerd in Annals of Oncology.3
Referenties
1. González-Martín A, et al. N Engl J Med 2019;381:2391-402.
2. González-Martín A, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA29.
3. Monk BJ, et al. Ann Oncol 2024;35:981-92.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2024 vol 9 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Ingrid Boere, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam
De KEYNOTE-A18-studie, gepresenteerd als practice changing tijdens het Presidential Symposium, ging over een hoogrisico-populatie van patiënten met cervixcarcinoom stadium Ib-II met positieve klieren of stadium III-IV.1,2 Pembrolizumab werd gegeven tijdens en na chemo-radiotherapie en brachytherapie, waarbij werd gestratificeerd voor moderne of minder moderne radiotherapie en dosis. De inclusie was in korte tijd voltooid, van 2020 tot 2022. 85% van de patiënten had lymfekliermetastasen, waaronder 22% ook in para-aortale klieren. Zowel de progressievrije (PFS) als algehele overleving (OS) was significant verschillend. De driejaars-PFS was 69% versus 57% (HR 0,68), waarbij patiënten met grote tumoren de meeste baat hadden. De driejaars-OS was 82% versus 75% (HR 0,67). In de overlevingscurves was al vroeg een verschil zichtbaar. De vraag is dan nog wel of het nodig is om vijftien cycli pembrolizumab te geven. De andere vraag is hoe we de mensen het beste kunnen selecteren, driekwart van de patiënten lijkt geen extra winst te hebben van pembrolizumab. Een goed punt van deze studie is dat gestreefd is naar gebruik van zo modern mogelijke radiotherapie. De NVMO-commissie BOM zal zich nu moeten buigen over deze studie. Opvallend is dat een andere studie met immunotherapie, de CALLA-studie bij hoogrisico-cervixcarcinoom, negatief was.3
In de KEYNOTE-B21-studie werd pembrolizumab toegevoegd aan adjuvante chemotherapie bij patiënten met endometriumcarcinoom stadium I-II met ongunstige histologische kenmerken of stadium III-IV.4 De ziektevrije overleving was voor de hele groep niet significant verschillend. In de mismatch-repairdeficiënte (dMMR) subgroep was wel een duidelijk verschil zichtbaar (HR 0,31). Dat komt overeen met wat gezien wordt in de gemetastaseerde of recidiefsetting met immunotherapie. Immunotherapie is werkzaam bij deze dMMR-groep. De vraag is wat de plaats moet zijn in de behandeling, en wat de rol van chemotherapie en radiotherapie daarbij is. Daarnaast rijst de vraag of je meteen naar subgroepen mag kijken als de primaire uitkomstmaat negatief is voor de intention-to-treat-groep. De RAINBO MMRd-GREEN studie (NCT05255653), waarin radiotherapie met of zonder immunotherapie wordt vergeleken en chemotherapie wordt weggelaten, gaat waarschijnlijk meer antwoorden geven.
Van de PRIMA-studie, die al jaren geleden is gepubliceerd (wat betreft de primaire uitkomstmaat PFS), werden nu de lang verwachte OS-data gepresenteerd.5,6 Patiënten met gevorderd ovariumcarcinoom (stadium III met restlaesies na primaire debulking, of stadium III/IV met neoadjuvante chemotherapie) kregen niraparib als onderhoudstherapie na respons op de behandeling, voor maximaal drie jaar. Eerder was al een significant verschil in PFS gezien (HR 0,61). Het grootste verschil was zichtbaar in de groep met een BRCA-mutatie, en een groot verschil werd ook gezien in de groep met homologe-recombinatiedeficiëntie (HRD) en zelfs nog een relatief klein verschil in de homologe-recombinatieproficiënte groep. Daardoor is deze behandeling opgenomen als een standaardbehandeling voor HRD-positief ovariumcarcinoom. De OS-data waren in dat opzicht teleurstellend, de studie was negatief voor de OS-uitkomstmaat. Bovendien was in geen enkele subgroep een significant OS-verschil zichtbaar, terwijl je dat in de subgroepen met HRD of een BRCA-mutatie wel zou verwachten op basis van andere studies (PAOLA en SOLO1). De Commissie BOM zal dit OS-resultaat meenemen in het definitieve advies. Wat opviel is dat de overleving zeer lang was: 55% van de patiënten met HRD was na vijf jaar nog in leven, dat is niet eerder gezien. Dat verdunt mogelijk elk OS-verschil. Veel mensen in de placebogroep (48% van de HRD) kregen later in hun traject alsnog een PARP-remmer en mogelijk zien we daarom geen OS-verschil in de PRIMA-analyse. Verder speelt misschien nog een rol dat na progressie onder een PARP-remmer een vervolgbehandeling met platinabevattende chemotherapie mogelijk minder effectief is. De nog lopende FIRST- en NIRVANA-studies (NCT03602859, NCT05183984) gaan meer data opleveren.
In de ATHENA-studie werd de PARP-remmer rucaparib gecombineerd met immunotherapie. De studie bestond uit twee delen. Het eerste deel was ATHENA-MONO met rucaparib versus placebo in de eerste lijn bij ovariumcarcinoom, die was zoals reeds bekend positief.7 In het ATHENA-COMBO-deel werd de rucaparibarm de controlearm, en zag men in de experimentele groep dat toevoeging van nivolumab geen meerwaarde had.8
Referenties
1. Lorusso D, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr 709O.
2. Lorusso D, et al. Lancet 2024;404:1321-32.
3. Monk BJ, et al. Lancet Oncol 2023;24:1334-48.
4. Van Gorp T, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA28.
5. González-Martín A, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA29.
6. Monk BJ, et al. Ann Oncol 2024;35:981-92.
7. Monk BJ, et al. J Clin Oncol 2022;40:3952-64.
8. Monk BJ, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA30.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven gaat dr. Ingrid Boere naast bovenstaande studies ook in op de resultaten van de INTERLACE-, ICON9-, ATALANTE- en TROPHAMET-studie, en nieuwe ontwikkelingen op het gebied van antilichaam-geneesmiddelconjugaten. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts.