Een neoadjuvante behandeling is nu standaard bij patiënten met stadium III-melanoom. Uit een geüpdatete gepoolde analyse van het International Neoadjuvant Melanoma Consortium naar de overleving van deze patiënten blijkt dat een neoadjuvante behandeling met immuuncheckpointremmers de hoogste percentages major pathologische respons, recidiefvrije overleving en eventvrije overleving geeft. Prof. dr. Georgina Long (Sydney, Australië) presenteerde deze analyse tijdens het ESMO Congress 2024.
De eerste gepoolde analyse van het International Neoadjuvant Melanoma Consortium (INMC), gepubliceerd in 2021, includeerde 189 patiënten vanuit klinische studies en liet zien dat patiënten met een major pathologische respons (MPR) het beter deden dan patiënten zonder MPR, ongeacht de neoadjuvante behandeling die zij kregen (BRAF/MEK-remmer, PD-1-remmer of PD-1-remmer plus een CTLA-4-remmer).1 Tijdens het congres van de ESMO presenteerde Georgina Long een geüpdatete analyse met in totaal 818 patiënten met resectabel, stadium IIIB/C/D- of stadium IV-melanoom en een mediane follow-up van 38,8 maanden.2 Alle patiënten hadden minimaal één dosering neoadjuvante therapie ontvangen met een BRAF/MEK-remmer, immuuncheckpointremmers (ICI) of ICI plus doelgerichte therapie. 75% van de patiënten in het totale cohort ontving een neoadjuvante behandeling met een ICI (als monotherapie of een combinatie van twee ICI’s), ongeveer 10% ontving een BRAF/MEK-remmer en 15% een ICI in combinatie met doelgerichte therapie.
MPR >85%
Ongeveer 50% van de patiënten in het totale cohort behaalde een MPR, waarbij het hoogste MPR-percentage gezien werd bij patiënten die een ICI ontvingen. Het percentage patiënten met een eventvrije overleving (EFS) na drie jaar was hoger dan 70% in de groepen die een behandeling met ICI ontvingen en 37% bij de patiënten die neoadjuvant behandeld werden met een BRAF/MEK-remmer. Vergelijkbare resultaten werden gezien voor het recidiefvrije overlevings (RFS)-percentage na drie jaar.
Long: “Uitgesplitst naar het type behandeling zien we het hoogste driejaars-EFS-percentage bij patiënten die neoadjuvant behandeld werden met een ICI-combinatie (78%), gevolgd door ICI-monotherapie (64%) en behandeling met een BRAF/MEK-remmer (37%).” Een onderverdeling op basis van pathologische respons (voor alle behandelingen samen) liet zien dat patiënten met een MPR het hoogste driejaars-RFS-percentage behaalden (>85%). Dit was 68% bij patiënten met een partiële pathologische respons (pPR) en 40% bij degenen zonder pathologische respons (pNR).
Driejaars-OS >90%
“Wanneer we deze data vervolgens uitsplitsen naar de verschillende klassen medicatie, zien we het hoogste driejaars-RFS-percentage (>90%) bij patiënten met een MPR die behandeld zijn met ICI”, zei Long. Dit was 79% bij patiënten met een pPR en 43% bij patiënten met een pNR. “Ook bij een behandeling met een BRAF/MEK-remmer zien we een verschil in prognose aan de hand van de pathologische respons, maar niet zo duidelijk als bij een behandeling met ICI.” Het algehele overlevings (OS)-percentage na drie jaar was 87% met ICI, 84% met ICI plus doelgerichte therapie en 81% met BRAF/MEK-remmers. Uitgesplitst naar pathologische respons was de driejaars-OS hoger dan 95% bij patiënten met een MPR, 86% bij patiënten met een pPR en 70% bij patiënten met een pNR.
Long concludeerde dat de hoogste MPR-, RFS- en EFS-percentages behaald worden met een neoadjuvante behandeling met ICI. “Een behandeling met een BRAF/MEK-remmer is niet zo effectief als ICI.” Zij pleitte tot slot voor het implementeren van de neoadjuvante behandeling bij stadium III-melanoom in de dagelijkse praktijk.
Referenties
1. Menzies AM, et al. Nat Med 2021;27:301-9.
2. Long GV, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA41.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2024 vol 9 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Karijn Suijkerbuijk, internist-oncoloog, UMC Utrecht
In de fase 3-NADINA-studie werd gerandomiseerd tussen neoadjuvante behandeling met ipilimumab en nivolumab, gevolgd door lymfeklierdissectie en adjuvante behandeling afhankelijk van de respons. Dit werd vergeleken met lymfeklierdissectie gevolgd door adjuvant nivolumab. De geüpdatete gebeurtenisvrije overleving (event-free survival; EFS) was voor de neoadjuvant behandelde arm nog steeds evident beter (HR 0,32).1 Vergelijkbare resultaten werden gezien voor de overleving vrij van metastasen op afstand (HR 0,37), ongeacht het stadium. 61% had een major pathologische respons (MPR), waardoor ze geen adjuvante behandeling kregen. Het merendeel van de patiënten had dus maar zes weken neoadjuvante behandeling gekregen.
Een gepoolde analyse van studies met neoadjuvante immunotherapie geeft wat meer inzicht over de lange termijn.2 Patiënten met een MPR hadden een EFS na drie jaar van bijna 90%. Ten opzichte van alleen PD-1-remming gaven combinaties, zoals die met ipilimumab, een wat hoger responspercentage, en een betere recidiefvrije overleving na drie jaar dan anti-PD-1 alleen. Daarbij moet opgemerkt worden dat de combinatie met ipilimumab toxischer is, ook op de lange termijn. We zullen dus vooral moeten zoeken naar voorspellers voor wie combinatie-immunotherapie neoadjuvant nodig heeft, en welke patiënten toekunnen met alleen pembrolizumab.
In de KEYNOTE-006-studie werd pembrolizumab vergeleken met ipilimumab bij gemetastaseerd melanoom.3 Een update laat zien hoe het met deze patiënten gaat op de lange termijn, tot tien jaar. Voorbij jaar vijf zijn er nog steeds patiënten die overlijden aan melanoom, maar dat is maar 1% per jaar. Je kunt dus nooit helemaal de garantie geven dat mensen genezen zijn, maar met dit lage percentage lijkt intensieve follow-up zoals in de eerste paar jaar niet meer proportioneel. In Nederland is afgesproken dat we vijf jaar na bevestigde respons stoppen met scans, en dat is met dit percentage ook gerechtvaardigd, denk ik.
De tienjaars-overlevingsdata van de CheckMate 067-studie, met nivolumab, ipilimumab of de combinatie van beide, laten een vergelijkbaar plateau zien, waarbij na vijf jaar 1% van de mensen per jaar overlijdt aan melanoom.4,5 Verder bleek de diepte van de respons heel goed de kans te voorspellen om na tien jaar nog in leven te zijn. Deze studie liet ook zien dat de totale overleving en de melanoomspecifieke overleving uit elkaar gaan lopen, omdat mensen aan andere dingen overlijden. Het is nog niet goed duidelijk wat de effecten van checkpointremming op lange termijn zijn met betrekking tot bijvoorbeeld cardiovasculaire gebeurtenissen of fertiliteit, maar er zijn studies die suggereren dat die effecten er zijn. Met steeds meer patiënten die na stadium III- en IV-melanoom genezen of zeer langdurig overleven, zal aandacht voor deze langetermijneffecten steeds belangrijker worden.
Referenties
1. Lucas MW, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA42.
2. Long GV, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA41.
3. Robert C, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA44.
4. Larkin J, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA43.
5. Wolchok JD, et al. N Engl J Med 2024; doi: 10.1056/NEJMoa2407417.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven gaat prof. dr. Karijn Suijkerbuijk naast bovenstaande studies ook in op de noodzaak van lymfeklierdissecties na neoadjuvante therapie, het effect van de behandeling van bijwerkingen van immunotherapie, de invloed van een interferon-gamma-gensignatuur op de uitkomst van immunotherapie en een aantal fase 1/2-studies bij anti-PD-1-refractair, gevorderd melanoom. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts.