Uit de tienjaarsresultaten van de fase 3-KEYNOTE-006-studie en KEYNOTE-587-extensiestudie blijkt dat pembrolizumab versus ipilimumab geassocieerd was met een aanhoudend voordeel in progressievrije, algehele en melanoomspecifieke overleving bij patiënten met inoperabel of gemetastaseerd melanoom. Deze resultaten werden tijdens het ESMO Congress 2024 gepresenteerd door prof. dr. Caroline Robert (Villejuif, Frankrijk).
In de gerandomiseerde fase 3-KEYNOTE-006-studie wordt de werkzaamheid en veiligheid onderzocht van pembrolizumab versus ipilimumab bij patiënten met inoperabel stadium III- of IV-melanoom die niet waren voorbehandeld met een PD-(L)1- of CTLA-4-remmer. Nadat KEYNOTE-006 was beëindigd, konden patiënten overstappen naar de KEYNOTE-587-extensiestudie.
Eerder gepubliceerde resultaten van de KEYNOTE-006-studie lieten zien dat pembrolizumab vergeleken met ipilimumab geassocieerd was met een significant betere progressievrije en algehele overleving (PFS en OS) en minder bijwerkingen.1,2 De huidige analyse betreft de gecombineerde tienjaarsresultaten van KEYNOTE-006 en -587.
Langdurig voordeel
Uit de geüpdatete resultaten blijkt dat pembrolizumab vergeleken met ipilimumab geassocieerd was met een aanhoudend betere uitkomst.3 “Na tien jaar was de OS 34,0% in de pembrolizumabarm versus 23,6% in de ipilimumabarm. De mediane OS was respectievelijk 32,7 en 15,9 maanden (HR 0,71; 95% BI 0,60-0,85). Dit OS-voordeel van pembrolizumab was aanwezig in alle subgroepen, waaronder patiënten met een verhoogde LDH-waarde (HR 0,60), tumoren van 10 cm en groter (HR 0,64) en hersenmetastasen (HR 0,56). De gemodificeerde tienjaars-PFS, waarbij patiënten die niet overstapten naar de KEYNOTE-587-extensiestudie werden gecensureerd, was 22,0% met pembrolizumab versus 12,8% met ipilimumab (HR 0,64; 95% 0,54-0,75). De melanoomspecifieke overleving na tien jaar was respectievelijk 45,2 versus 31,3% (HR 0,66; 95% BI 0,55-0,81)”, aldus Caroline Robert. Bij patiënten die minimaal de eerste 94 weken met pembrolizumab waren behandeld waren de gemodificeerde PFS en OS respectievelijk 64,8 en 80,8% na 96 maanden.
Referenties
1. Robert C, et al. N Engl J Med 2015;372:2521-32.
2. Robert C, et al. Lancet Oncol 2019;20:1239-51.
3. Robert C, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA44.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date 2024 vol 9 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Karijn Suijkerbuijk, internist-oncoloog, UMC Utrecht
In de fase 3-NADINA-studie werd gerandomiseerd tussen neoadjuvante behandeling met ipilimumab en nivolumab, gevolgd door lymfeklierdissectie en adjuvante behandeling afhankelijk van de respons. Dit werd vergeleken met lymfeklierdissectie gevolgd door adjuvant nivolumab. De geüpdatete gebeurtenisvrije overleving (event-free survival; EFS) was voor de neoadjuvant behandelde arm nog steeds evident beter (HR 0,32).1 Vergelijkbare resultaten werden gezien voor de overleving vrij van metastasen op afstand (HR 0,37), ongeacht het stadium. 61% had een major pathologische respons (MPR), waardoor ze geen adjuvante behandeling kregen. Het merendeel van de patiënten had dus maar zes weken neoadjuvante behandeling gekregen.
Een gepoolde analyse van studies met neoadjuvante immunotherapie geeft wat meer inzicht over de lange termijn.2 Patiënten met een MPR hadden een EFS na drie jaar van bijna 90%. Ten opzichte van alleen PD-1-remming gaven combinaties, zoals die met ipilimumab, een wat hoger responspercentage, en een betere recidiefvrije overleving na drie jaar dan anti-PD-1 alleen. Daarbij moet opgemerkt worden dat de combinatie met ipilimumab toxischer is, ook op de lange termijn. We zullen dus vooral moeten zoeken naar voorspellers voor wie combinatie-immunotherapie neoadjuvant nodig heeft, en welke patiënten toekunnen met alleen pembrolizumab.
In de KEYNOTE-006-studie werd pembrolizumab vergeleken met ipilimumab bij gemetastaseerd melanoom.3 Een update laat zien hoe het met deze patiënten gaat op de lange termijn, tot tien jaar. Voorbij jaar vijf zijn er nog steeds patiënten die overlijden aan melanoom, maar dat is maar 1% per jaar. Je kunt dus nooit helemaal de garantie geven dat mensen genezen zijn, maar met dit lage percentage lijkt intensieve follow-up zoals in de eerste paar jaar niet meer proportioneel. In Nederland is afgesproken dat we vijf jaar na bevestigde respons stoppen met scans, en dat is met dit percentage ook gerechtvaardigd, denk ik.
De tienjaars-overlevingsdata van de CheckMate 067-studie, met nivolumab, ipilimumab of de combinatie van beide, laten een vergelijkbaar plateau zien, waarbij na vijf jaar 1% van de mensen per jaar overlijdt aan melanoom.4,5 Verder bleek de diepte van de respons heel goed de kans te voorspellen om na tien jaar nog in leven te zijn. Deze studie liet ook zien dat de totale overleving en de melanoomspecifieke overleving uit elkaar gaan lopen, omdat mensen aan andere dingen overlijden. Het is nog niet goed duidelijk wat de effecten van checkpointremming op lange termijn zijn met betrekking tot bijvoorbeeld cardiovasculaire gebeurtenissen of fertiliteit, maar er zijn studies die suggereren dat die effecten er zijn. Met steeds meer patiënten die na stadium III- en IV-melanoom genezen of zeer langdurig overleven, zal aandacht voor deze langetermijneffecten steeds belangrijker worden.
Referenties
1. Lucas MW, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA42.
2. Long GV, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA41.
3. Robert C, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA44.
4. Larkin J, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA43.
5. Wolchok JD, et al. N Engl J Med 2024; doi: 10.1056/NEJMoa2407417.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven gaat prof. dr. Karijn Suijkerbuijk naast bovenstaande studies ook in op de noodzaak van lymfeklierdissecties na neoadjuvante therapie, het effect van de behandeling van bijwerkingen van immunotherapie, de invloed van een interferon-gamma-gensignatuur op de uitkomst van immunotherapie en een aantal fase 1/2-studies bij anti-PD-1-refractair, gevorderd melanoom. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts.