Een behandeling met nivolumab 3 mg/kg en ipilimumab 1 mg/kg gaf bij 38% van een moleculair geselecteerde subgroep van patiënten met gemetastaseerd, castratieresistent prostaatcarcinoom ziektecontrole die langer dan zes maanden aanhield. Dit bleek uit de Nederlandse fase 2-INSPIRE-studie, waarvan dr. Niven Mehra (Radboudumc, Nijmegen) de resultaten tijdens het ESMO Congress 2024 presenteerde. “Deze behandeling is beperkt werkzaam bij patiënten met een hoge tumor mutational burden, CKD12-inactivatie en BRCA-mutaties, maar we zagen juist robuuste responsen bij patiënten met mismatch-repairdeficiënte tumoren.”
Immuuncheckpointremmers zijn beperkt werkzaam bij patiënten met gemetastaseerd, castratieresistent prostaatcarcinoom (mCRPC). Verrijking van respons werd gezien in specifieke moleculaire subgroepen, waaronder patiënten met mismatch-repairdeficiënte (MMRd)-tumoren, een hoge tumor mutational burden (TMB), CDK12-inactivatie en BRCA-mutaties.1 Een combinatie van nivolumab 1 mg/kg en ipilimumab 3 mg/kg leek de uitkomsten bij ongeselecteerde patiënten te verbeteren ten opzichte van monotherapie anti-PD-1, maar de behandeling bleek wel erg toxisch. Niven Mehra: “Daarom hebben we in de fase 2-INSPIRE-studie de werkzaamheid en veiligheid onderzocht van duale immunotherapie met nivolumab 3 mg/kg en ipilimumab 1 mg/kg bij vier subgroepen van mCRPC-patiënten, die samen ongeveer 15% van de totale mCRPC-populatie vormen.”2
Duidelijke verschillen tussen subgroepen
Patiënten met mCRPC die positief waren voor bovengenoemde biomarkers werden gedurende vier cycli behandeld met nivolumab plus ipilimumab, gevolgd door nivolumab 480 mg elke vier weken voor maximaal een jaar. De primaire uitkomstmaat was het percentage patiënten met ziektecontrole (DCR) na zes maanden. Deze effectiviteit werd bepaald bij 65 patiënten die niet eerder waren behandeld met een immuuncheckpointremmer: 21 met MMRd-tumoren, acht met een hoge TMB, zestien met CDK12-inactivatie en twintig met een BRCA-mutatie.
Bij 38% van de patiënten in het totale studiecohort was sprake van ziektecontrole na zes maanden. “Maar er waren duidelijke verschillen tussen de moleculaire subgroepen”, zei Mehra. “De DCR na zes maanden was 81% bij de MMRd-patiënten, 25% bij patiënten met een hoge TMB, 19% bij patiënten met een CDK12-inactivatie en 15% voor patiënten met een BRCA-mutatie.”
PFS van 32,7 versus 4,0 maanden
In de MMRd-subgroep was het objectieve responspercentage 75%. “De mediane progressievrije overleving (PFS) was 32,7 maanden bij deze patiënten, en slechts 4,0 maanden in de totale studiepopulatie”, aldus Mehra. Ook de Kaplan-Meier-curves voor PFS en algehele overleving lieten een duidelijk voordeel voor de MMRd-populatie zien. De PSA50- en PSA90-responsen waren respectievelijk 47 en 41% in het totale cohort, maar beide waren 86% in de MMRd-subgroep. De behandeling met nivolumab plus ipilimumab was wel toxisch volgens Mehra. “48% van de patiënten rapporteerde een bijwerking van graad 3 of hoger; twee patiënten overleden aan behandelingsgerelateerde bijwerkingen.”
De INSPIRE-studie behaalde de primaire uitkomstmaat, concludeerde Mehra. “Maar de responsen waren vooral robuust bij MMRd-patiënten. Aangezien er slechts bij ongeveer 5% van de mCRPC-patiënten sprake is van MMRd, zullen we internationale samenwerkingen aan moeten gaan om duale immuuncheckpointremming voor deze patiënten beschikbaar te krijgen.”
Referenties
1. Sharma P, et al. Cancer Cell 2020;38:489-499.e3.
2. Mehra N, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA72.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2024 vol 9 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Nick Beije, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam
Radium maakt een comeback in de prostaatkankerwereld. Tijdens het ESMO-congres was de PEACE-3-studie de belangrijkste studie met radium.1 Opvallend was dat het ging om patiënten die geen of geringe symptomen hadden. De patiënten kregen radium + enzalutamide of enzalutamide alleen. De meesten hadden vooraf geen docetaxel gehad. Terwijl de studie liep, bleek uit de ERA 223-studie dat radium in combinatie met abirateron tot veel meer botbreuken leidde. Daarop werd het in de PEACE-3-studie verplicht om botversterkende medicatie te geven. De progressievrije overleving (PFS) verbeterde met drie maanden (19,4 versus 16,4 maanden). Ook de algehele overleving (OS) verbeterde: 42 maanden in de combinatie-arm en 35 maanden in de enzalutamide-arm. Een aanzienlijk verschil, waarbij aangetekend werd dat dit nog niet formeel getest kon worden, en de finale OS-data afgewacht moeten worden. Skeletgerelateerde complicaties kwamen in de twee armen even veel voor, wat de waarde laat zien van het geven van zoledroninezuur of denosumab aan de patiënten die radium krijgen.
Lutetium(Lu)-PSMA wordt in Nederland momenteel gegeven aan patiënten met castratieresistent prostaatcarcinoom (CRPC) die ten minste een ARPI of een taxaan hebben gehad. In de UpFrontPSMA-studie werd Lu-PSMA onderzocht in de hormoongevoelige setting, waarover nog niet veel data bekend zijn.2,3 De patiënten hadden hoogvolume-, gemetastaseerde ziekte en kregen in beide armen docetaxel, in de experimentele arm voorafgegaan door twee kuren Lu-PSMA. De uitkomstmaat was ondetecteerbaar PSA na 48 weken behandeling, een wat ongebruikelijk en moeilijk te duiden uitkomstmaat. Dit was duidelijk beter in de groep die eerst Lu-PSMA kreeg (41% versus 16%). De OS-data zijn op dit moment nog immatuur. In deze studie is niet vergeleken met de standaardzorg (triple-therapie). Vergeleken met data uit andere studies is de PSA-waarde na 48 weken niet overtuigend veel beter. Een fase 3-studie in deze setting, met een goede controlearm, zal nodig zijn voordat we dit bij hormoonsensitief prostaatcarcinoom gaan inzetten.
De PATCH-studie is een grote studie die gedaan is binnen het STAMPEDE-platform. In de studie werd oestrogeen via patches (een soort pleisters) gegeven.4 Een belangrijk deel van de toxiciteit van LHRH-antagonisten of -agonisten is oestrogeendeficiëntie, wat leidt tot meer fracturen, verandering in lipidenwaarden en opvliegers. Het nadeel van oraal oestrogeen is dat patiënten cardiovasculaire en trombotische complicaties kunnen krijgen, doordat bij het first-passeffect in de lever allerlei pro-angiogene en protrombotische eiwitten worden aangemaakt. Door oestrogeen via patches te geven is er geen first-passeffect in de lever. Dit is een interessante studie, waarvan de resultaten werden gepresenteerd van 1.360 M0-patiënten met hoogrisico-, hormoongevoelig prostaatcarcinoom. Eerder is al aangetoond dat transdermaal oestrogeen niet leidt tot meer cardiovasculaire bijwerkingen. Nu lieten de onderzoekers zien dat de metastasevrije overleving niet inferieur is aan het geven van LHRH-antagonisten of -agonisten. Ook het aantal opvliegers was duidelijk verminderd. Dit zijn hele robuuste data die je vrij snel zou kunnen implementeren.
In de studie gepresenteerd door Niven Mehra (Radboudumc, Nijmegen) werden groepen geselecteerd voor immunotherapie op basis van sequencing.5 Dat ging om vier groepen: mismatch-repairdeficiëntie (MMRd), hoge tumor mutational burden, bi-allelische CDK12-mutaties en BRCA-mutaties. Deze groepen kregen nivolumab + ipilimumab. De primaire uitkomstmaat, langer dan zes maanden ziektecontrole, werd in de MMRd-groep bereikt door 81% van de patiënten, met 86% die een PSA-respons >90% had en een mediane PFS van 33 maanden. Dat zijn indrukwekkende data. In de andere subgroepen was ook activiteit, maar minder. Voor de MMRd-groep wordt nivolumab al vergoed als er geen andere behandelopties meer zijn. In deze studie werd het eerder ingezet, na mediaan één voorbehandeling. We kunnen MMRd nu al testen met immuunhistochemie. Er zijn data van pembrolizumab in deze groep, maar nivolumab + ipilimumab lijkt effectiever, al is het ook toxischer.
Referenties
1. Gillessen S, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA1.
2. Azad AA, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA66.
3. Azad AA, et al. Lancet Oncol 2024;25:1267-76.
4. Langley RE, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA69.
5. Mehra N, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA72.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven gaat dr. Nick Beije naast bovenstaande studies ook in op de resultaten van de RAPSON-studie met sequentieel radium en docetaxel en van de SPLASH-studie met Lu-PSMA. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts.