Toevoeging van pembrolizumab aan eerstelijnsbehandeling met CAPOX en bevacizumab leidde tot een objectief responspercentage van 74%, waarvan 17% complete respons, bij patiënten met microsatellietstabiel, gemetastaseerd colorectaal carcinoom en een hoog immuuninfiltraat. Prof. dr. David Tougeron (Poitiers, Frankrijk) presenteerde deze eerste resultaten van de fase 2-POCHI-studie tijdens het ESMO Congress 2024.
Momenteel wordt gedacht dat immuuncheckpointremmers (ICI) niet effectief zijn bij mismatch-repair-proficiënt (pMMR), microsatellietstabiel (MSS), gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC). Bij ongeveer 15% van de patiënten met mCRC worden hoge aantallen tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL’s) gevonden in de tumor. Hoge TIL-niveaus zijn geassocieerd met een goede prognose. Daarnaast zouden immunogene celdood, geïnduceerd door chemotherapie zoals oxaliplatine, en immuunregulatie door angiogeneseremmers zoals bevacizumab, de effectiviteit van ICI kunnen verhogen.
POCHI
In de fase 2-POCHI-studie werd de PD-1-remmer pembrolizumab toegevoegd aan CAPOX (capecitabine, oxaliplatine) en bevacizumab in de eerste lijn bij pMMR/MSS, niet-resectabel mCRC.1 De onderzoekers selecteerden patiënten met een positieve immuunscore op basis van de aanwezigheid van TIL’s in de tumor, met behulp van Immunoscore® en/of TuLIS.
Veiligheidsprofiel zoals verwacht
Tussen april 2021 en augustus 2024 werden dertig patiënten geïncludeerd. De mediane behandelduur was 9,5 maanden. “Het veiligheidsprofiel was goed en zoals verwacht. Behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3-4 werden gezien bij 70% van de patiënten, de meeste gerelateerd aan de chemotherapie. Er waren geen sterfgevallen door toxiciteit. Slechts bij drie patiënten (10%) werd de behandeling stopgezet vanwege bijwerkingen”, meldde David Tougeron. De meest voorkomende bijwerkingen waren diarree, verlaagde aantallen neutrofielen en vermoeidheid.
Hoog responspercentage
Na een mediane follow-up van 21 maanden was het objectieve responspercentage 74%, waarvan vijf patiënten (17%) met een complete respons. Het ziektecontrolepercentage was 100%.
De mediane responsduur was tien maanden. Dertien patiënten zijn nog steeds onder behandeling, een aantal van hen al langer dan twee jaar. Het PFS-percentage na twaalf en 24 maanden was respectievelijk 51,5% en 24,7%. Na 24 maanden was 79,7% van de patiënten nog in leven.
Biomarkeranalyse toonde geen verband aan tussen de mutatielast van de tumor en de respons op de behandeling. In een externe dataset zagen de onderzoekers geen verband tussen de TuLIS-score en de overleving.
“We zagen hoge effectiviteit van pembrolizumab in combinatie met een standaard regime bij pMMR/MSS mCRC met hoge immuuninfiltraten. De inclusie van deze studie gaat nog door. Ook voeren we meer biomarkeranalyses uit om beter te begrijpen wat voor tumoren dit zijn en wie de patiënten zijn met zo’n goede respons op ICI. Het indrukwekkende responspercentage rechtvaardigt de evaluatie van ICI en chemotherapie in een gerandomiseerde fase 3-studie bij patiënten met pMMR/MSS mCRC en een hoog immuuninfiltraat”, aldus Tougeron.
Referentie
1. Tougeron D, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr 502O.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2024 vol 9 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Jeanine Roodhart, internist-oncoloog, UMC Utrecht
De NICHE-studies kenmerken zich door een korte voorbehandeling met dubbele immunotherapie bij stadium II/III microsatelliet-instabiel (MSI) coloncarcinoom. NICHE-2 is de grootste studie met 111 patiënten aan wie neoadjuvant ipilimumab en nivolumab werd gegeven. De follow-up laat nu zien dat alle patiënten de primaire uitkomstmaat haalden, na drie jaar zijn er nog geen recidieven gezien.1 Dat is indrukwekkend.
De NICHE-3-studie is vergelijkbaar van opzet, maar met relatlimab in plaats van ipilimumab vanwege een mogelijk gunstiger toxiciteitsprofiel.2,3 Dit is een wat kleinere studie met 59 patiënten. Net als NICHE-2 toont NICHE-3 68% pathologisch complete responsen. Anders dan gehoopt lijkt de toxiciteit niet duidelijk minder: een kwart van de mensen heeft blijvend hormoonsuppletie nodig, voor schildklier of bijnier, en dat is vrij veel. Het zijn nog kleine, niet-gerandomiseerde studies, dus is het moeilijk om aan te tonen dat patiënten hier echt baat bij hebben. Bekend is dat patiënten met vroegstadium-, MSI-coloncarcinoom ook een heel goede prognose kunnen hebben met alleen een operatie. Om beter in te schatten wat de winst is, zou je er een cohort naast moeten zetten met de standaardbehandeling. Ook is meer onderzoek nodig om te bepalen welk schema het beste is: een doublet of monotherapie, optimale behandelduur, wel of geen adjuvante immunotherapie, en kunnen we misschien tot watch-and-wait komen?
In de Franse POCHI-studie zijn mooie resultaten gevonden met pembrolizumab bij microsatelliet-stabiel (MSS), gemetastaseerd colorectaal carcinoom.4 De patiënten werden vooraf geselecteerd op de aanwezigheid van immuuninfiltraat (15%), en kregen een combinatie van CAPOX, bevacizumab en pembrolizumab in de eerste lijn. De resultaten van de eerste dertig patiënten laten zien dat 100% reageerde met stabiele ziekte of beter. Drie kwart van de patiënten had echt een respons, van wie 17% een complete respons. Na twee jaar heeft een kwart van de patiënten nog steeds geen progressie. Dat kennen we niet van CAPOX, dus suggereert het een effect van de immunotherapie in deze groep. Het bepalen van het immuuninfiltraat is echter vrij lastig en kan alleen gedaan worden na resectie van de primaire tumor.
Op basis van de BEACON-studie is encorafenib plus cetuximab de standaard geworden in de tweede lijn bij patiënten met BRAF-gemuteerd, gemetastaseerd colorectaal carcinoom. Nu wordt geprobeerd dit naar de eerste lijn door te trekken. De BREAKWATER-studie bestaat uit twee safety lead-ins gevolgd door een gerandomiseerd fase 3-deel. Tijdens het ESMO-congres werden de data gepresenteerd van de arm met de safety lead-in van encorafenib plus cetuximab in combinatie met FOLFIRI in de eerste en twee lijn.5 Bij de eerstelijnspatiënten was het responspercentage 83%, wat heel hoog is voor deze groep. Net als de arm met encorafenib plus cetuximab en FOLFOX is deze arm van de studie doorgegaan naar fase 3. Beide armen zijn inmiddels vol, zodat we binnenkort antwoorden krijgen over beide combinaties versus standaard chemotherapie en wat de eerstelijnsbehandeling gaat worden, want die zal met deze getallen naar verwachting gaan veranderen.
Referenties
1. Chalabi M, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA24.
2. De Gooyer PG, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr 502O.
3. De Gooyer PG, et al. Nat Med 2024; doi: 10.1038/s41591-024-03250-w.
4. Tougeron D, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr 502O.
5. Tabernero J, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr 515MO.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven gaat dr. Jeanine Roodhart naast bovenstaande studies ook in op de vijfjaars-update van de OPERA-studie, de IMHOTEP-studie met neoadjuvant pembrolizumab, studies met adjuvant aspirine bij PIK3CA-gemuteerde patiënten, zanidatamab bij HER2-gemuteerde patiënten en sotorasib bij KRAS-gemuteerde patiënten, en een studie met retifanlimab bij anuscarcinoom. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts.