Toevoeging van nivolumab aan onderhoudstherapie met rucaparib zorgt niet voor verdere toename van het voordeel van rucaparib-monotherapie op de progressievrije overleving bij nieuw-gediagnosticeerd ovariumcarcinoom. Dat blijkt uit de resultaten van ATHENA-COMBO, die dr. Bradley Monk (West Palm Beach, Verenigde Staten) presenteerde tijdens het ESMO Congress 2024.
PARP-remmers, waaronder rucaparib, gegeven als onderhoudstherapie in de eerste lijn verbeteren de progressievrije overleving (PFS) van nieuwe-gediagnosticeerde patiënten met gevorderd ovariumcarcinoom. In de gerandomiseerde fase 3-ATHENA-studie, bestaande uit ATHENA-MONO en ATHENA-COMBO, wordt rucaparib met of zonder nivolumab geëvalueerd als eerstelijns onderhoudsbehandeling. Aan de studie deden 294 centra mee in 24 landen. De primaire analyse van ATHENA-MONO liet een PFS-voordeel zien met rucaparib-monotherapie ten opzichte van placebo (mediane PFS 20,2 versus 9,2 maanden; HR 0,52; 95% BI 0,40-0,68).1 “Er is een duidelijke rationale om PARP-remmers te combineren met immunotherapie: PARP-remmers vergroten DNA-schade en de hoeveelheid neoantigenen, de cGAS-pathway wordt geactiveerd waardoor interferon-genexpressie wordt gestimuleerd, en PARP-remmers verhogen de PD-L1-expressie”, aldus Bradley Monk.
ATHENA
Aan de internationale ATHENA-studie konden patiënten meedoen met nieuw-gediagnosticeerd, stadium III-IV-, gevorderd ovariumcarcinoom, na respons op eerstelijns platinabevattende chemotherapie en chirurgie. In arm A (n=436) werden patiënten behandeld met rucaparib en werd na een maand nivolumab toegevoegd. In arm B (n=427) kregen patiënten rucaparib en placebo. In arm C (n=100) kregen patiënten placebo + nivolumab, en in arm D (n=100) alleen placebo. De PFS was de primaire uitkomstmaat.
Geen verbetering PFS
“Wanneer toegevoegd aan rucaparib, zorgt nivolumab niet voor verbetering van de PFS. De mediane PFS was in feite vijf maanden korter (15,0 maanden versus 20,2 maanden in arm B). De HR was 1,29 (95% BI 1,08-1,53), al kan niet gezegd worden dat het statistisch inferieur was, omdat dat geen uitkomstmaat was”, meldde Monk.2 De analyse laat wel data zien van een twee jaar langere follow-up van rucaparib-monotherapie. “Belangrijk is dat na vier jaar 33% van de patiënten die alleen rucaparib krijgen progressievrij is, en hopelijk zelfs genezen (HR 0,54; 95% BI 0,42-0,69).” Een PFS-voordeel van rucaparib-monotherapie was zichtbaar in alle geanalyseerde subgroepen. Ook de algehele overleving was korter met de combinatie dan met monotherapie, hoewel niet statistisch significant (mediaan 49,4 versus 58,0 maanden; HR 1,13; 95% BI 0,93-1,38).
Kortere blootstelling
In de arm A was de mediane blootstelling aan rucaparib 8,4 maanden, terwijl dit in arm B 14,7 maanden was. Bijwerkingen van graad 3 of hoger kwamen vaker voor met de combinatie van rucaparib en nivolumab dan met rucaparib-monotherapie (74,6% versus 63,8%). In arm A waren vaker onderbrekingen van de behandeling of dosisreducties (78,3% versus 63,2%) en stopten meer patiënten vanwege behandelingsgerelateerde bijwerkingen (76,2% versus 28,5%) dan in arm B. Ook overleden meer patiënten door behandelingsgerelateerde bijwerkingen (2,2% versus 0,9% in arm B).
“Nivolumab in combinatie met rucaparib was geassocieerd met verhoogde toxiciteit en zorgde niet voor toename van het PFS-voordeel van rucaparib-monotherapie. De effectiviteit van rucaparib-monotherapie kwam overeen met de effectiviteit die was gezien in ATHENA-MONO met twee jaar extra follow-up”, concludeerde Monk.
Referenties
1. Monk BJ, et al. J Clin Oncol 2022;40:3952-64.
2. Monk BJ, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA30.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2024 vol 9 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Ingrid Boere, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam
De KEYNOTE-A18-studie, gepresenteerd als practice changing tijdens het Presidential Symposium, ging over een hoogrisico-populatie van patiënten met cervixcarcinoom stadium Ib-II met positieve klieren of stadium III-IV.1,2 Pembrolizumab werd gegeven tijdens en na chemo-radiotherapie en brachytherapie, waarbij werd gestratificeerd voor moderne of minder moderne radiotherapie en dosis. De inclusie was in korte tijd voltooid, van 2020 tot 2022. 85% van de patiënten had lymfekliermetastasen, waaronder 22% ook in para-aortale klieren. Zowel de progressievrije (PFS) als algehele overleving (OS) was significant verschillend. De driejaars-PFS was 69% versus 57% (HR 0,68), waarbij patiënten met grote tumoren de meeste baat hadden. De driejaars-OS was 82% versus 75% (HR 0,67). In de overlevingscurves was al vroeg een verschil zichtbaar. De vraag is dan nog wel of het nodig is om vijftien cycli pembrolizumab te geven. De andere vraag is hoe we de mensen het beste kunnen selecteren, driekwart van de patiënten lijkt geen extra winst te hebben van pembrolizumab. Een goed punt van deze studie is dat gestreefd is naar gebruik van zo modern mogelijke radiotherapie. De NVMO-commissie BOM zal zich nu moeten buigen over deze studie. Opvallend is dat een andere studie met immunotherapie, de CALLA-studie bij hoogrisico-cervixcarcinoom, negatief was.3
In de KEYNOTE-B21-studie werd pembrolizumab toegevoegd aan adjuvante chemotherapie bij patiënten met endometriumcarcinoom stadium I-II met ongunstige histologische kenmerken of stadium III-IV.4 De ziektevrije overleving was voor de hele groep niet significant verschillend. In de mismatch-repairdeficiënte (dMMR) subgroep was wel een duidelijk verschil zichtbaar (HR 0,31). Dat komt overeen met wat gezien wordt in de gemetastaseerde of recidiefsetting met immunotherapie. Immunotherapie is werkzaam bij deze dMMR-groep. De vraag is wat de plaats moet zijn in de behandeling, en wat de rol van chemotherapie en radiotherapie daarbij is. Daarnaast rijst de vraag of je meteen naar subgroepen mag kijken als de primaire uitkomstmaat negatief is voor de intention-to-treat-groep. De RAINBO MMRd-GREEN studie (NCT05255653), waarin radiotherapie met of zonder immunotherapie wordt vergeleken en chemotherapie wordt weggelaten, gaat waarschijnlijk meer antwoorden geven.
Van de PRIMA-studie, die al jaren geleden is gepubliceerd (wat betreft de primaire uitkomstmaat PFS), werden nu de lang verwachte OS-data gepresenteerd.5,6 Patiënten met gevorderd ovariumcarcinoom (stadium III met restlaesies na primaire debulking, of stadium III/IV met neoadjuvante chemotherapie) kregen niraparib als onderhoudstherapie na respons op de behandeling, voor maximaal drie jaar. Eerder was al een significant verschil in PFS gezien (HR 0,61). Het grootste verschil was zichtbaar in de groep met een BRCA-mutatie, en een groot verschil werd ook gezien in de groep met homologe-recombinatiedeficiëntie (HRD) en zelfs nog een relatief klein verschil in de homologe-recombinatieproficiënte groep. Daardoor is deze behandeling opgenomen als een standaardbehandeling voor HRD-positief ovariumcarcinoom. De OS-data waren in dat opzicht teleurstellend, de studie was negatief voor de OS-uitkomstmaat. Bovendien was in geen enkele subgroep een significant OS-verschil zichtbaar, terwijl je dat in de subgroepen met HRD of een BRCA-mutatie wel zou verwachten op basis van andere studies (PAOLA en SOLO1). De Commissie BOM zal dit OS-resultaat meenemen in het definitieve advies. Wat opviel is dat de overleving zeer lang was: 55% van de patiënten met HRD was na vijf jaar nog in leven, dat is niet eerder gezien. Dat verdunt mogelijk elk OS-verschil. Veel mensen in de placebogroep (48% van de HRD) kregen later in hun traject alsnog een PARP-remmer en mogelijk zien we daarom geen OS-verschil in de PRIMA-analyse. Verder speelt misschien nog een rol dat na progressie onder een PARP-remmer een vervolgbehandeling met platinabevattende chemotherapie mogelijk minder effectief is. De nog lopende FIRST- en NIRVANA-studies (NCT03602859, NCT05183984) gaan meer data opleveren.
In de ATHENA-studie werd de PARP-remmer rucaparib gecombineerd met immunotherapie. De studie bestond uit twee delen. Het eerste deel was ATHENA-MONO met rucaparib versus placebo in de eerste lijn bij ovariumcarcinoom, die was zoals reeds bekend positief.7 In het ATHENA-COMBO-deel werd de rucaparibarm de controlearm, en zag men in de experimentele groep dat toevoeging van nivolumab geen meerwaarde had.8
Referenties
1. Lorusso D, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr 709O.
2. Lorusso D, et al. Lancet 2024;404:1321-32.
3. Monk BJ, et al. Lancet Oncol 2023;24:1334-48.
4. Van Gorp T, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA28.
5. González-Martín A, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA29.
6. Monk BJ, et al. Ann Oncol 2024;35:981-92.
7. Monk BJ, et al. J Clin Oncol 2022;40:3952-64.
8. Monk BJ, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA30.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven gaat dr. Ingrid Boere naast bovenstaande studies ook in op de resultaten van de INTERLACE-, ICON9-, ATALANTE- en TROPHAMET-studie, en nieuwe ontwikkelingen op het gebied van antilichaam-geneesmiddelconjugaten. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts.