Bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerd hoogrisico-endometriumcarcinoom is pembrolizumab versus placebo in combinatie met adjuvante chemotherapie met of zonder radiotherapie niet geassocieerd met een significant betere ziektevrije overleving. Wel lijkt de subgroep met een mismatch-repairdeficiëntie baat te hebben bij de toevoeging van pembrolizumab aan adjuvante chemotherapie. Deze resultaten van de KEYNOTE-B21-studie werden tijdens het ESMO Congress 2024 gepresenteerd door prof. dr. Toon Van Gorp (Leuven, België).
In de adjuvante setting worden patiënten met hoogrisico-endometriumcarcinoom gewoonlijk behandeld met chemotherapie met of zonder radiotherapie met curatieve intentie. Deze behandelingen zijn geassocieerd met een vijfjaars ziektevrije overleving (DFS) van 58 tot 65%.1,2
In de gerandomiseerde fase 3-ENGOT-en11/GOG-3053/KEYNOTE-B21-studie wordt de uitkomst onderzocht van pembrolizumab of placebo in combinatie met adjuvante chemotherapie met of zonder radiotherapie bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerd hoogrisico-endometriumcarcinoom, na chirurgie met curatieve intentie en zonder aantoonbare restziekte. De coprimaire uitkomstmaten zijn de DFS bepaald door de onderzoekers en de algehele overleving (OS).
Geen DFS-verschil
Uit de resultaten van de derde interimanalyse blijkt dat er na een mediane follow-up van 23,9 maanden geen significant verschil is tussen de DFS in de pembrolizumabarm (n=545) en de placeboarm (n=550; mediane DFS niet bereikt in beide armen; HR 1,02; 95% BI 0,79-1,32; p=0,570).3
“Ook in de vooraf gedefinieerde subgroepen was er geen DFS-verschil tussen beide behandelingen, met als uitzondering de subgroep met een mismatch-repairdeficiëntie (dMMR; n=281). In deze subgroep was pembrolizumab versus placebo geassocieerd met een betere DFS (HR 0,31; 95% BI 0,14-0,69)”, aldus Toon Van Gorp. Aanvullende analyse van de dMMR-subgroep liet zien dat de tweejaars-DFS 92% was met pembrolizumab versus 80% met placebo. De OS-resultaten waren nog niet matuur op het moment van analyse.
Meer bijwerkingen
Uit de veiligheidsanalyse blijkt dat bijwerkingen van graad 3 of hoger voorkwamen bij 71% van de patiënten in de pembrolizumabarm en bij 63% van de patiënten in de placeboarm. Van Gorp: “Bijwerkingen leidden tot stopzetting van enig middel bij 24% van de patiënten in de pembrolizumabarm en bij 16% van de patiënten in de placeboarm. Als we hier wat meer in detail naar kijken, dan was dit vooral stopzetting van pembrolizumab of placebo, maar niet van de standaard chemotherapie of radiotherapie. Immuungerelateerde bijwerkingen kwamen voor bij respectievelijk 42 en 24% van de patiënten, waarvan het bij 10 en 4% van de patiënten een bijwerking van graad 3 of hoger betrof. Er waren echter geen nieuwe veiligheidssignalen.”
Referenties
1. De Boer SM, et al. Lancet Oncol 2019;20:1273-85.
2. Matei D, et al. N Engl J Med 2019;380:2317-26.
3. Van Gorp T, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA28.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date 2024 vol 9 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Ingrid Boere, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam
De KEYNOTE-A18-studie, gepresenteerd als practice changing tijdens het Presidential Symposium, ging over een hoogrisico-populatie van patiënten met cervixcarcinoom stadium Ib-II met positieve klieren of stadium III-IV.1,2 Pembrolizumab werd gegeven tijdens en na chemo-radiotherapie en brachytherapie, waarbij werd gestratificeerd voor moderne of minder moderne radiotherapie en dosis. De inclusie was in korte tijd voltooid, van 2020 tot 2022. 85% van de patiënten had lymfekliermetastasen, waaronder 22% ook in para-aortale klieren. Zowel de progressievrije (PFS) als algehele overleving (OS) was significant verschillend. De driejaars-PFS was 69% versus 57% (HR 0,68), waarbij patiënten met grote tumoren de meeste baat hadden. De driejaars-OS was 82% versus 75% (HR 0,67). In de overlevingscurves was al vroeg een verschil zichtbaar. De vraag is dan nog wel of het nodig is om vijftien cycli pembrolizumab te geven. De andere vraag is hoe we de mensen het beste kunnen selecteren, driekwart van de patiënten lijkt geen extra winst te hebben van pembrolizumab. Een goed punt van deze studie is dat gestreefd is naar gebruik van zo modern mogelijke radiotherapie. De NVMO-commissie BOM zal zich nu moeten buigen over deze studie. Opvallend is dat een andere studie met immunotherapie, de CALLA-studie bij hoogrisico-cervixcarcinoom, negatief was.3
In de KEYNOTE-B21-studie werd pembrolizumab toegevoegd aan adjuvante chemotherapie bij patiënten met endometriumcarcinoom stadium I-II met ongunstige histologische kenmerken of stadium III-IV.4 De ziektevrije overleving was voor de hele groep niet significant verschillend. In de mismatch-repairdeficiënte (dMMR) subgroep was wel een duidelijk verschil zichtbaar (HR 0,31). Dat komt overeen met wat gezien wordt in de gemetastaseerde of recidiefsetting met immunotherapie. Immunotherapie is werkzaam bij deze dMMR-groep. De vraag is wat de plaats moet zijn in de behandeling, en wat de rol van chemotherapie en radiotherapie daarbij is. Daarnaast rijst de vraag of je meteen naar subgroepen mag kijken als de primaire uitkomstmaat negatief is voor de intention-to-treat-groep. De RAINBO MMRd-GREEN studie (NCT05255653), waarin radiotherapie met of zonder immunotherapie wordt vergeleken en chemotherapie wordt weggelaten, gaat waarschijnlijk meer antwoorden geven.
Van de PRIMA-studie, die al jaren geleden is gepubliceerd (wat betreft de primaire uitkomstmaat PFS), werden nu de lang verwachte OS-data gepresenteerd.5,6 Patiënten met gevorderd ovariumcarcinoom (stadium III met restlaesies na primaire debulking, of stadium III/IV met neoadjuvante chemotherapie) kregen niraparib als onderhoudstherapie na respons op de behandeling, voor maximaal drie jaar. Eerder was al een significant verschil in PFS gezien (HR 0,61). Het grootste verschil was zichtbaar in de groep met een BRCA-mutatie, en een groot verschil werd ook gezien in de groep met homologe-recombinatiedeficiëntie (HRD) en zelfs nog een relatief klein verschil in de homologe-recombinatieproficiënte groep. Daardoor is deze behandeling opgenomen als een standaardbehandeling voor HRD-positief ovariumcarcinoom. De OS-data waren in dat opzicht teleurstellend, de studie was negatief voor de OS-uitkomstmaat. Bovendien was in geen enkele subgroep een significant OS-verschil zichtbaar, terwijl je dat in de subgroepen met HRD of een BRCA-mutatie wel zou verwachten op basis van andere studies (PAOLA en SOLO1). De Commissie BOM zal dit OS-resultaat meenemen in het definitieve advies. Wat opviel is dat de overleving zeer lang was: 55% van de patiënten met HRD was na vijf jaar nog in leven, dat is niet eerder gezien. Dat verdunt mogelijk elk OS-verschil. Veel mensen in de placebogroep (48% van de HRD) kregen later in hun traject alsnog een PARP-remmer en mogelijk zien we daarom geen OS-verschil in de PRIMA-analyse. Verder speelt misschien nog een rol dat na progressie onder een PARP-remmer een vervolgbehandeling met platinabevattende chemotherapie mogelijk minder effectief is. De nog lopende FIRST- en NIRVANA-studies (NCT03602859, NCT05183984) gaan meer data opleveren.
In de ATHENA-studie werd de PARP-remmer rucaparib gecombineerd met immunotherapie. De studie bestond uit twee delen. Het eerste deel was ATHENA-MONO met rucaparib versus placebo in de eerste lijn bij ovariumcarcinoom, die was zoals reeds bekend positief.7 In het ATHENA-COMBO-deel werd de rucaparibarm de controlearm, en zag men in de experimentele groep dat toevoeging van nivolumab geen meerwaarde had.8
Referenties
1. Lorusso D, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr 709O.
2. Lorusso D, et al. Lancet 2024;404:1321-32.
3. Monk BJ, et al. Lancet Oncol 2023;24:1334-48.
4. Van Gorp T, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA28.
5. González-Martín A, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA29.
6. Monk BJ, et al. Ann Oncol 2024;35:981-92.
7. Monk BJ, et al. J Clin Oncol 2022;40:3952-64.
8. Monk BJ, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA30.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven gaat dr. Ingrid Boere naast bovenstaande studies ook in op de resultaten van de INTERLACE-, ICON9-, ATALANTE- en TROPHAMET-studie, en nieuwe ontwikkelingen op het gebied van antilichaam-geneesmiddelconjugaten. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts.