De uitkomsten wat betreft algehele overleving en melanoomspecifieke overleving na tien jaar laten een aanhoudend voordeel zien van nivolumab plus ipilimumab en nivolumab alleen versus ipilimumab bij patiënten met gevorderd melanoom. Prof. James Larkin (Londen, Verenigd Koninkrijk) presenteerde deze finale resultaten van de CheckMate 067-studie tijdens het ESMO Congress 2024. “Dit is de langste minimum follow-up voor een fase 3-studie naar een anti-PD-1-bevattende therapie bij welk tumortype dan ook.”
In de CheckMate 067-studie werden patiënten met nog onbehandeld, gevorderd melanoom in een verhouding van 1:1:1 gerandomiseerd naar nivolumab plus ipilimumab (nivo-ipi), monotherapie met nivolumab (nivo) of monotherapie met ipilimumab (ipi). De coprimaire uitkomstmaten waren de algehele overleving (OS) en progressievrije overleving (PFS) met nivo-ipi versus ipi en nivo versus ipi. Eerdere analyses na drie en vijf jaar lieten een aanhoudend OS-voordeel zien met nivo-ipi en nivo versus ipi.1
Lang genoeg leven
“Ook na tien jaar is er een aanhoudend voordeel van een behandeling met nivo-ipi of nivo versus ipi”, zei James Larkin.2 Het tienjaars-OS-percentage was 43% met nivo-ipi, 37% met nivo en 19% met ipi (HR 0,53 voor nivo-ipi versus ipi; 95% BI 0,44-0,65 en HR 0,63 voor nivo versus ipi; 95% BI 0,52-0,76). In een beschrijvende analyse is de OS ook in het voordeel van nivo-ipi versus nivo (HR 0,85; 95% BI 0,69-1,05). De percentages melanoomspecifieke overleving (MSS) na tien jaar zijn 52% met nivo-ipi, 44% met nivo en 23% met ipi. “Het verschil tussen de MSS- en OS-percentages blijft oplopen, wat suggereert dat patiënten met gevorderd melanoom lang genoeg leven om te overlijden aan andere oorzaken dan melanoom”, zei Larkin. In de nivo-ipi-groep was de mediane MSS na tien jaar nog niet bereikt.
Surrogaatmarkers
In de CheckMate 067 was na drie jaar een plateau te zien in de PFS-curves. Larkin: “We hebben nu geanalyseerd of het vrij zijn van progressie na drie jaar een goede surrogaatmarker is voor klinisch voordeel op lange termijn. En de resultaten suggereren dit inderdaad.” De tienjaars-MSS-percentages bij patiënten die na drie jaar vrij van progressie waren, lagen voor de nivo-bevattende regimes op 96% en hoger. Ook lijkt een diepe reductie van de tumorlast (met name een reductie van 80% of meer) een surrogaatmarker voor overleving op lange termijn.
Geen negatieve impact
In de nivo-ipi-groep ontvingen minder patiënten een opvolgende systemische therapie (36%) dan in de nivo-groep (50%) en de ipi-groep (67%). “Wat betreft het veiligheidsprofiel werden geen nieuwe signalen gezien met deze lange follow-up”, aldus Larkin. Hij liet tevens zien dat het optreden van behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3 of 4 geen negatieve impact had op de overleving. “De MSS-percentages na tien jaar waren voor elke behandelarm hoger in de groep patiënten met behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3 of 4 dan in de intention-to-treat-populatie.”
Larkin concludeerde dat deze resultaten het aanhoudende voordeel en de revolutionaire impact laten zien die duale checkpointremming heeft op de langtermijnprognose van patiënten met gevorderd melanoom. De tienjaarsuitkomsten van de CheckMate 067 werden gelijktijdig met de presentatie tijdens het ESMO-congres gepubliceerd in The New England Journal of Medicine.3
Referenties
1. Larkin J, et al. N Engl J Med 2019;381:1535-46.
2. Larkin J, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA43.
3. Wolchok JD, et al. N Engl J Med 2024; doi: 10.1056/NEJMoa2407417.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2024 vol 9 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Karijn Suijkerbuijk, internist-oncoloog, UMC Utrecht
In de fase 3-NADINA-studie werd gerandomiseerd tussen neoadjuvante behandeling met ipilimumab en nivolumab, gevolgd door lymfeklierdissectie en adjuvante behandeling afhankelijk van de respons. Dit werd vergeleken met lymfeklierdissectie gevolgd door adjuvant nivolumab. De geüpdatete gebeurtenisvrije overleving (event-free survival; EFS) was voor de neoadjuvant behandelde arm nog steeds evident beter (HR 0,32).1 Vergelijkbare resultaten werden gezien voor de overleving vrij van metastasen op afstand (HR 0,37), ongeacht het stadium. 61% had een major pathologische respons (MPR), waardoor ze geen adjuvante behandeling kregen. Het merendeel van de patiënten had dus maar zes weken neoadjuvante behandeling gekregen.
Een gepoolde analyse van studies met neoadjuvante immunotherapie geeft wat meer inzicht over de lange termijn.2 Patiënten met een MPR hadden een EFS na drie jaar van bijna 90%. Ten opzichte van alleen PD-1-remming gaven combinaties, zoals die met ipilimumab, een wat hoger responspercentage, en een betere recidiefvrije overleving na drie jaar dan anti-PD-1 alleen. Daarbij moet opgemerkt worden dat de combinatie met ipilimumab toxischer is, ook op de lange termijn. We zullen dus vooral moeten zoeken naar voorspellers voor wie combinatie-immunotherapie neoadjuvant nodig heeft, en welke patiënten toekunnen met alleen pembrolizumab.
In de KEYNOTE-006-studie werd pembrolizumab vergeleken met ipilimumab bij gemetastaseerd melanoom.3 Een update laat zien hoe het met deze patiënten gaat op de lange termijn, tot tien jaar. Voorbij jaar vijf zijn er nog steeds patiënten die overlijden aan melanoom, maar dat is maar 1% per jaar. Je kunt dus nooit helemaal de garantie geven dat mensen genezen zijn, maar met dit lage percentage lijkt intensieve follow-up zoals in de eerste paar jaar niet meer proportioneel. In Nederland is afgesproken dat we vijf jaar na bevestigde respons stoppen met scans, en dat is met dit percentage ook gerechtvaardigd, denk ik.
De tienjaars-overlevingsdata van de CheckMate 067-studie, met nivolumab, ipilimumab of de combinatie van beide, laten een vergelijkbaar plateau zien, waarbij na vijf jaar 1% van de mensen per jaar overlijdt aan melanoom.4,5 Verder bleek de diepte van de respons heel goed de kans te voorspellen om na tien jaar nog in leven te zijn. Deze studie liet ook zien dat de totale overleving en de melanoomspecifieke overleving uit elkaar gaan lopen, omdat mensen aan andere dingen overlijden. Het is nog niet goed duidelijk wat de effecten van checkpointremming op lange termijn zijn met betrekking tot bijvoorbeeld cardiovasculaire gebeurtenissen of fertiliteit, maar er zijn studies die suggereren dat die effecten er zijn. Met steeds meer patiënten die na stadium III- en IV-melanoom genezen of zeer langdurig overleven, zal aandacht voor deze langetermijneffecten steeds belangrijker worden.
Referenties
1. Lucas MW, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA42.
2. Long GV, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA41.
3. Robert C, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA44.
4. Larkin J, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA43.
5. Wolchok JD, et al. N Engl J Med 2024; doi: 10.1056/NEJMoa2407417.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven gaat prof. dr. Karijn Suijkerbuijk naast bovenstaande studies ook in op de noodzaak van lymfeklierdissecties na neoadjuvante therapie, het effect van de behandeling van bijwerkingen van immunotherapie, de invloed van een interferon-gamma-gensignatuur op de uitkomst van immunotherapie en een aantal fase 1/2-studies bij anti-PD-1-refractair, gevorderd melanoom. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts.