Combinatie van encorafenib + cetuximab met FOLFIRI-chemotherapie werd goed verdragen en toonde veelbelovende antitumoractiviteit in de eerste en tweede lijn bij patiënten met BRAF V600E-gemuteerd, gemetastaseerd colorectaal carcinoom. Dat blijkt uit de resultaten van het eerste inleidende veiligheidscohort van de BREAKWATER-studie, die dr. Josep Tabernero (Barcelona, Spanje) presenteerde tijdens het ESMO Congress 2024.
De combinatie van de BRAF-remmer encorafenib met het anti-EGFR-antilichaam cetuximab (EC) is op basis van de BEACON-studie goedgekeurd voor eerder behandelde patiënten met BRAF V600E-gemuteerd, gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC).1 In de fase 3-BREAKWATER-studie wordt EC met of zonder chemotherapie geëvalueerd in de eerste of tweede lijn. Josep Tabernero presenteerde een update van de resultaten van het inleidende veiligheidscohort met EC + FOLFIRI.2
Weinig dosisbeperkende toxiciteit
In het inleidende veiligheidscohort werden dertig patiënten geïncludeerd die niet meer dan één eerdere behandeling hadden gekregen voor mCRC, en niet eerder waren behandeld met een BRAF- of EGFR-remmer. De patiënten kregen encorafenib (300 mg) + cetuximab (500 mg/m2) + FOLFIRI (folinezuur, 5-fluorouracil, irinotecan) in 28-daagse cycli. 40% van de patiënten kreeg de behandeling in de eerste lijn en 60% in de tweede lijn. De primaire uitkomstmaat was het optreden van dosisbeperkende toxiciteit (DLT).
“Slechts bij één patiënt kwam een DLT voor, bestaande uit graad 4-neutropenie die langer dan zeven dagen duurde. Er waren geen sterfgevallen geassocieerd met de behandeling. Behandelingsgerelateerde bijwerkingen kwamen voor bij 93% van de patiënten, 50% was van graad 3-4. Bij respectievelijk 53%, 73% en 30% van de patiënten kwamen dosisreducties, -onderbrekingen of permanente stopzetting van de behandeling voor”, meldde Tabernero. De meest voorkomende bijwerkingen waren gastro-intestinale toxiciteit, huiduitslag en hyperpigmentatie, meestal van graad 1-2.
Veelbelovende activiteit
Van encorafenib is bekend dat het CYP3A4 induceert, en zoals verwacht had dit effect op de concentratie van irinotecan en diens metaboliet, SN-38 (respectievelijk 24% en 28% reductie).
Bij patiënten die EC + FOLFIRI kregen in de eerste lijn was het objectieve responspercentage (ORR) 83%, en twee patiënten (16,7%) hadden een complete respons. In de tweede lijn was de ORR 44%, en had één patiënt (5,6%) een complete respons. De mediane progressievrije en algehele overleving werden niet bereikt in de eerste lijn, en waren respectievelijk 12,6 en 19,7 maanden in de tweede lijn.
“De combinatie van EC + FOLFIRI werd goed verdragen zonder nieuwe veiligheidssignalen in deze patiëntenpopulatie. Ondanks dat de farmacokinetiek van irinotecan en SN-38 werd beïnvloed, toonde de combinatie van EC + FOLFIRI veelbelovende activiteit voor belangrijke uitkomstmaten in vergelijking met historische data. Deze resultaten ondersteunen de voortzetting van de BREAKWATER-studie en de verdere evaluatie van de combinatie EC + FOLFIRI als een behandeloptie voor patiënten met BRAF V600E-gemuteerd mCRC in de eerste lijn”, concludeerde Tabernero.
Referenties
1. Kopetz S, et al. N Engl J Med 2019;381:1632-43.
2. Tabernero J, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr 515MO.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2024 vol 9 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Jeanine Roodhart, internist-oncoloog, UMC Utrecht
De NICHE-studies kenmerken zich door een korte voorbehandeling met dubbele immunotherapie bij stadium II/III microsatelliet-instabiel (MSI) coloncarcinoom. NICHE-2 is de grootste studie met 111 patiënten aan wie neoadjuvant ipilimumab en nivolumab werd gegeven. De follow-up laat nu zien dat alle patiënten de primaire uitkomstmaat haalden, na drie jaar zijn er nog geen recidieven gezien.1 Dat is indrukwekkend.
De NICHE-3-studie is vergelijkbaar van opzet, maar met relatlimab in plaats van ipilimumab vanwege een mogelijk gunstiger toxiciteitsprofiel.2,3 Dit is een wat kleinere studie met 59 patiënten. Net als NICHE-2 toont NICHE-3 68% pathologisch complete responsen. Anders dan gehoopt lijkt de toxiciteit niet duidelijk minder: een kwart van de mensen heeft blijvend hormoonsuppletie nodig, voor schildklier of bijnier, en dat is vrij veel. Het zijn nog kleine, niet-gerandomiseerde studies, dus is het moeilijk om aan te tonen dat patiënten hier echt baat bij hebben. Bekend is dat patiënten met vroegstadium-, MSI-coloncarcinoom ook een heel goede prognose kunnen hebben met alleen een operatie. Om beter in te schatten wat de winst is, zou je er een cohort naast moeten zetten met de standaardbehandeling. Ook is meer onderzoek nodig om te bepalen welk schema het beste is: een doublet of monotherapie, optimale behandelduur, wel of geen adjuvante immunotherapie, en kunnen we misschien tot watch-and-wait komen?
In de Franse POCHI-studie zijn mooie resultaten gevonden met pembrolizumab bij microsatelliet-stabiel (MSS), gemetastaseerd colorectaal carcinoom.4 De patiënten werden vooraf geselecteerd op de aanwezigheid van immuuninfiltraat (15%), en kregen een combinatie van CAPOX, bevacizumab en pembrolizumab in de eerste lijn. De resultaten van de eerste dertig patiënten laten zien dat 100% reageerde met stabiele ziekte of beter. Drie kwart van de patiënten had echt een respons, van wie 17% een complete respons. Na twee jaar heeft een kwart van de patiënten nog steeds geen progressie. Dat kennen we niet van CAPOX, dus suggereert het een effect van de immunotherapie in deze groep. Het bepalen van het immuuninfiltraat is echter vrij lastig en kan alleen gedaan worden na resectie van de primaire tumor.
Op basis van de BEACON-studie is encorafenib plus cetuximab de standaard geworden in de tweede lijn bij patiënten met BRAF-gemuteerd, gemetastaseerd colorectaal carcinoom. Nu wordt geprobeerd dit naar de eerste lijn door te trekken. De BREAKWATER-studie bestaat uit twee safety lead-ins gevolgd door een gerandomiseerd fase 3-deel. Tijdens het ESMO-congres werden de data gepresenteerd van de arm met de safety lead-in van encorafenib plus cetuximab in combinatie met FOLFIRI in de eerste en twee lijn.5 Bij de eerstelijnspatiënten was het responspercentage 83%, wat heel hoog is voor deze groep. Net als de arm met encorafenib plus cetuximab en FOLFOX is deze arm van de studie doorgegaan naar fase 3. Beide armen zijn inmiddels vol, zodat we binnenkort antwoorden krijgen over beide combinaties versus standaard chemotherapie en wat de eerstelijnsbehandeling gaat worden, want die zal met deze getallen naar verwachting gaan veranderen.
Referenties
1. Chalabi M, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA24.
2. De Gooyer PG, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr 502O.
3. De Gooyer PG, et al. Nat Med 2024; doi: 10.1038/s41591-024-03250-w.
4. Tougeron D, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr 502O.
5. Tabernero J, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr 515MO.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven gaat dr. Jeanine Roodhart naast bovenstaande studies ook in op de vijfjaars-update van de OPERA-studie, de IMHOTEP-studie met neoadjuvant pembrolizumab, studies met adjuvant aspirine bij PIK3CA-gemuteerde patiënten, zanidatamab bij HER2-gemuteerde patiënten en sotorasib bij KRAS-gemuteerde patiënten, en een studie met retifanlimab bij anuscarcinoom. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts.