Tijdens het ESMO Congress 2023 presenteerde dr. Herbert Loong (Hong Kong, China) de resultaten van de gerandomiseerde fase 3-LIBRETTO-431-studie. Daaruit bleek dat eerstelijnsbehandeling met selpercatinib versus chemotherapie met of zonder pembrolizumab geassocieerd was met een significant betere progressievrije overleving bij patiënten met RET-fusiepositief, gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom. Daarnaast konden de bijwerkingen van selpercatinib meestal worden opgelost door aanpassing van de dosering.
Selpercatinib is een potente en selectieve remmer van gefuseerd, gemuteerd en wildtype RET, en geregistreerd als monotherapie bij volwassenen met RET-fusiepositief, gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) die niet eerder behandeld zijn met een RET-remmer.1 Daarnaast is op grond van de resultaten van de KEYNOTE-189-studie pembrolizumab plus chemotherapie een standaard eerstelijnsbehandeling bij patiënten met gemetastaseerd NSCLC zonder afwijkingen in EGFR of ALK.2
LIBRETTO-431 is een gerandomiseerde, open-label fase 3-studie waarin bij patiënten met RET-fusiepositief NSCLC de uitkomst wordt onderzocht van eerstelijnsbehandeling met selpercatinib versus chemotherapie met of zonder pembrolizumab. Bij progressieve ziekte is cross-over van de controlearm naar de selpercatinibarm toegestaan. De primaire uitkomstmaat is de progressievrije overleving (PFS) bepaald door geblindeerde en onafhankelijke centrale review (BICR). Deze werd eerst getest in de selpercatinibarm versus de groep patiënten bij wie de intentie was om behandeld te worden met chemotherapie plus pembrolizumab (intention-to-treat (ITT)-pembrolizumabpopulatie) en vervolgens in de totale ITT-populatie.
Betere BICR-PFS
Uit de resultaten van LIBRETTO-431 blijkt dat deze voldeden aan de primaire uitkomstmaat.3,4 “Na een mediane follow-up van ongeveer negentien maanden was in de ITT-pembrolizumabpopulatie selpercatinib (n=129) geassocieerd met een mediane BICR-PFS van 24,8 maanden versus 11,2 maanden met chemotherapie plus pembrolizumab (n=83; HR 0,465, 95% BI 0,309-0,699; p<0,001). Een vergelijkbaar resultaat werd gevonden voor de BICR-PFS in de totale ITT-populatie (mediane BICR-PFS respectievelijk 24,8 en 11,2 maanden; HR 0,482; 95% BI 0,331-0,700; p<0,001). Bovendien was het BICR-PFS-voordeel ook aanwezig in alle vooral gedefinieerde subgroepen, waaronder die op basis van regio en de aanwezigheid van metastasen in het centraal zenuwstelsel. Daarnaast was het objectieve responspercentage 83,7% in de selpercatinibarm en 65,1% in de controlearm en was de mediane responsduur respectievelijk 24,2 en 11,5 maanden”, aldus Herbert Loong.
Bekende bijwerkingen
In de selpercatinibarm waren de meest voorkomende bijwerkingen een toename in ASAT en ALAT (62 en 60%), hypertensie (48%), diarree (44%) en oedeem (42%). Loong: “Deze bijwerkingen komen overeen met de bijwerkingen die in eerdere klinische studies werden gevonden en konden meestal goed worden gehanteerd met dosisaanpassingen. Verder kwamen in de selpercatinibarm zeven patiënten door bijwerkingen te overlijden, waarvan dit bij twee patiënten werd geweten aan de behandeling met selpercatinib.”
Uit een evaluatie van de patiëntgerapporteerde uitkomstmaten bleek dat selpercatinib vergeleken met de controlebehandeling geassocieerd was met een langzamere ontwikkeling van longsymptomen (HR 0,34) en een vertraagde achteruitgang van het algehele fysieke functioneren (HR 0,60).
Referenties
1. Markham A. Selpercatinib: First approval. Drugs 2020;80:1119-24.
2. Gandhi L, et al. N Engl J Med 2018;378:2078-92.
3. Loong HH, et al. Ann Oncol 2023;34(suppl 2): abstr LBA4.
4. Zhou C, et al. N Engl J Med 2023;389:1839-50.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date 2023 vol 8 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Egbert Smit, longarts, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
Volgens mij was dit voor longkanker het beste ESMO-congres sinds 2017, toen de eerste resultaten van immunotherapie in fase 3-studies gepresenteerd werden. Nu waren er ook weer veel praktijkveranderende studieresultaten.
Een van deze praktijkveranderende studies was de fase 3-LIBRETTO-431-studie naar een eerstelijnsbehandeling met selpercatinib versus chemotherapie met of zonder pembrolizumab bij patiënten met RET-fusiepositief niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC).1 En wat op basis van de fase 2-studie al voorspeld kon worden, gebeurde ook: de progressievrije overleving (PFS) was vele malen beter met selpercatinib dan met chemotherapie of chemotherapie plus immunotherapie. Het risico op progressie van ziekte nam met meer dan 50% af. De resultaten voor algehele overleving (OS) waren nog niet matuur, maar aangezien er cross-over was toegestaan, verwacht ik niet dat er een duidelijke OS-winst zal zijn. Qua bijwerkingen werden met selpercatinib vooral levertoxiciteit en een hoge bloeddruk gerapporteerd. Dat laatste was goed te behandelen met calciumantagonisten.
Daarnaast werd de PAPILLON-studie gepresenteerd, een fase 3-studie naar amivantamab plus chemotherapie versus chemotherapie als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met een EGFR-exon20-insertiemutatie.2 Dit is een bekende oncogene driver waar we nog geen doelgerichte behandeling voor hadden. Ook de resultaten van deze studie lieten een reductie in het risico op progressie van meer dan 50% zien. De mediane PFS was 11,4 maanden met amivantamab plus chemotherapie versus 6,7 maanden met alleen chemotherapie. Het is wel een toxische combinatie. Omdat amivantamab een bispecifiek antilichaam is gericht tegen EGFR en MET, zien we niet alleen EGFR-gerelateerde toxiciteit, maar ook MET-gerelateerde toxiciteit.
Een andere studie naar een behandeling met amivantamab was de fase 3-MARIPOSA-studie, waarin amivantamab plus lazertinib vergeleken werd met osimertinib.3 Het toevoegen van amivantamab aan lazertinib gaf een flinke verbetering van de PFS ten opzichte van alleen osimertinib (HR 0,70). Of dit uiteindelijk ook leidt tot een betere OS moeten we nog afwachten. We zien dat het veld van EGFR-gemuteerd longkanker echt aan het veranderen is; er komen steeds meer actieve medicamenten. Maar de plaats van amivantamab moet nog wel goed uitgekristalliseerd worden. Zelf verwacht ik dat het middel uiteindelijk een plek zal krijgen als tweedelijnsbehandeling.
Een doelgerichte behandeling die we momenteel beschikbaar hebben voor patiënten met gevorderd NSCLC en het ALK-fusiegen is alectinib. In de ALINA-studie is dit middel in adjuvante setting onderzocht.4 In deze studie werden patiënten met een R0-resectie gerandomiseerd naar alectinib of chemotherapie. De resultaten lieten een enorm verschil in ziektevrije overleving zien, in het voordeel van alectinib (HR 0,24).
Tijdens het ESMO Congress 2023 werden ook ontwikkelingen gepresenteerd op het gebied van neoadjuvante immunotherapie bij resectabel NSCLC, waaronder de CheckMate 77T-studie. We hebben eerder de resultaten van de CheckMate 816-studie gezien naar een neoadjuvante behandeling met nivolumab plus chemotherapie versus alleen chemotherapie.5 In de CheckMate 77T werd een neoadjuvante behandeling met nivolumab plus chemotherapie gegeven, gevolgd door een adjuvante behandeling met nivolumab bij patiënten met potentieel resectabel NSCLC.6 Het was een duidelijk positieve studie met een eventvrije overleving na achttien maanden van 70 versus 50% in het voordeel van het regime met nivolumab. Deze studie roept wel een aantal vragen op. Ik vond de resultaten van deze studie namelijk overeenkomen met de resultaten van de CheckMate 816. Dit maakt het lastig in te schatten wat nivolumab in adjuvante setting precies toevoegt. Ook moeten we in Nederland gaan bepalen wat we precies beschouwen als potentieel resectabel. Tot slot is de vraag of een adjuvante behandeling überhaupt wel nodig is nog erg relevant.
Referenties
1. Loong HH, et al. Ann Oncol 2023;34(suppl 2): abstr LBA4.
2. Girard N, et al. Ann Oncol 2023;34(suppl 2): abstr LBA5.
3. Cho BC, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2): abstr LBA14.
4. Solomon BJ, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2): abstr LBA2.
5. Forde PM, et al. N Engl J Med 2022;386:1973-85.
6. Cascone T, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2): abstr LBA1.
In een podcast bespreken prof. dr. ir. Koos van der Hoeven en prof. dr. Egbert Smit naast bovenstaande studies ook de TROPION-Lung01-studie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts