In de NICHE-2-studie naar het effect van een neoadjuvante behandeling met nivolumab plus ipilimumab bij patiënten met een mismatch-repairdeficiënt (dMMR) coloncarcinoom waren na drie jaar mediane follow-up alle patiënten ziektevrij. Dr. Myriam Chalabi (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam) presenteerde deze resultaten tijdens het ESMO Congress 2024. In de NICHE-3-studie leidde een neoadjuvante behandeling met nivolumab plus relatlimab tot een pathologische respons bij 97% van de patiënten met een dMMR-coloncarcinoom en een complete pathologische respons bij 68%, zo liet Peter de Gooyer, MD. (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam) in dezelfde sessie zien.
In de door het Nederlands Kanker Instituut gesponsorde fase 2-NICHE-2-studie werden 115 patiënten met een niet-gemetastaseerd en voorheen onbehandeld dMMR-coloncarcinoom behandeld met twee cycli immunotherapie (een eerste cyclus met nivolumab 3 mg/kg plus ipilimumab 1 mg/kg, na twee weken gevolgd door een tweede cyclus met alleen nivolumab), waarna zij binnen zes weken geopereerd werden. De primaire uitkomstmaat van de studie was het ziektevrije-overlevingspercentage na drie jaar mediane follow-up (driejaars-DFS). Eerder gepubliceerde resultaten van deze studie lieten een pathologische respons (≤50% tumorrest) van 98% zien, met een pathologisch complete respons (0% tumorrest) bij 68% van de patiënten.1 Myriam Chalabi presenteerde nu de resultaten van de driejaars-DFS na een mediane follow-up van 36,6 maanden.2
Driejaars-DFS 100%
“Bij geen van de patiënten werd een recidief van het coloncarcinoom geconstateerd”, zei Chalabi. “We zagen in deze studie, met slechts twee cycli neoadjuvante immunotherapie, een ongekende driejaars-DFS van 100%.”
In deze studie is ook het circulerend tumor-DNA (ctDNA) geanalyseerd. Chalabi: “We wilden nagaan of het ctDNA op het moment van minimale restziekte (MRD) correleert met de DFS en of ctDNA-bepalingen gebruikt kunnen worden om het optreden van een pathologisch complete respons (pCR) te voorspellen. Dit is vooral belangrijk als we toekomstige orgaansparende studies bij deze patiëntengroep willen overwegen.” Het ctDNA werd bepaald op baseline, na twee weken (voor de tweede cyclus met immunotherapie), voorafgaand aan chirurgie en drie weken na chirurgie (het MRD-tijdspunt). Van de 108 patiënten die beschikbaar waren voor deze analyse hadden er 99 detecteerbaar ctDNA op baseline. Bij 45% was er sprake van klaring van ctDNA na de eerste cyclus met nivolumab plus ipilimumab, bij 83% voorafgaand aan de operatie en bij 100% van de patiënten op het MRD-tijdspunt. Chalabi concludeerde: “Deze ctDNA-resultaten op het MRD-tijdspunt ondersteunen de DFS-resultaten. Tevens kan het bepalen van de ctDNA-dynamiek tijdens de behandeling nuttig zijn voor toekomstige studies naar orgaansparing. Gezien de uitstekende responspercentages en ziektevrije overleving is het nu zaak dat regelgevende instanties, de farmaceutische industrie en academische onderzoekers samenwerken om deze zeer effectieve behandeling beschikbaar te maken voor patiënten.”
Nivolumab plus relatlimab
“Gezien de uitzonderlijke resultaten van de NICHE-2 en in afwachting van de DFS-data hebben we een nieuw cohort opgezet: de NICHE-3”, zei Peter de Gooyer in de volgende presentatie.3 In deze studie, onderdeel van het NICHE-platform onder leiding van Chalabi, ontvingen 59 patiënten met een niet-gemetastaseerd en voorheen onbehandeld dMMR-coloncarcinoom een neoadjuvante behandeling met twee cycli nivolumab (480 mg) plus relatlimab (480 mg), gevolgd door een resectie binnen acht weken. De primaire uitkomstmaat was het pathologische responspercentage. De studie werd succesvol geacht als bij meer dan 46 van de 59 patiënten een pathologische respons geobserveerd werd.
Primaire uitkomstmaat behaald
“In de NICHE-3-studie zagen we bij 10% van de patiënten immuungerelateerde bijwerkingen van graad 3 of 4”, zei De Gooyer. “Dit waren colitis (3%), hepatitis (5%) en schildklierdisfunctie (2%).” In de studie werd bij 97% van de patiënten een pathologische respons gezien, waarmee de primaire uitkomstmaat behaald was. “De behandeling induceert ook diepe responsen, met een major pathologische respons (≤10% tumorrest) bij 92% van de patiënten en een pCR bij 68%. Na een mediane follow-up van acht maanden waren alle patiënten nog in leven en was 98% ziektevrij”, aldus De Gooyer.
Hij concludeerde dat ook een neoadjuvante behandeling met nivolumab plus relatlimab effectief is in het induceren van pathologische responsen en dat verder onderzoek naar dit regime in een grote studie aangewezen is. “Voor de toekomst is het belangrijk verschillende behandelschema’s en doseringen van nivolumab plus relatlimab te onderzoeken, met als doel de werkzaamheid te behouden, maar de toxiciteit te verminderen”, besloot De Gooyer. De resultaten van de NICHE-3 zijn gelijktijdig met de presentatie gepubliceerd in Nature Medicine.4
Referenties
1. Chalabi M, et al. N Engl J Med 2024;390:1949-58.
2. Chalabi M, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA24.
3. De Gooyer PGM, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr 502O.
4. De Gooyer PGM, et al. Nat Med 2024; doi: 10.1038/s41591-024-03250-w.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2024 vol 9 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Jeanine Roodhart, internist-oncoloog, UMC Utrecht
De NICHE-studies kenmerken zich door een korte voorbehandeling met dubbele immunotherapie bij stadium II/III microsatelliet-instabiel (MSI) coloncarcinoom. NICHE-2 is de grootste studie met 111 patiënten aan wie neoadjuvant ipilimumab en nivolumab werd gegeven. De follow-up laat nu zien dat alle patiënten de primaire uitkomstmaat haalden, na drie jaar zijn er nog geen recidieven gezien.1 Dat is indrukwekkend.
De NICHE-3-studie is vergelijkbaar van opzet, maar met relatlimab in plaats van ipilimumab vanwege een mogelijk gunstiger toxiciteitsprofiel.2,3 Dit is een wat kleinere studie met 59 patiënten. Net als NICHE-2 toont NICHE-3 68% pathologisch complete responsen. Anders dan gehoopt lijkt de toxiciteit niet duidelijk minder: een kwart van de mensen heeft blijvend hormoonsuppletie nodig, voor schildklier of bijnier, en dat is vrij veel. Het zijn nog kleine, niet-gerandomiseerde studies, dus is het moeilijk om aan te tonen dat patiënten hier echt baat bij hebben. Bekend is dat patiënten met vroegstadium-, MSI-coloncarcinoom ook een heel goede prognose kunnen hebben met alleen een operatie. Om beter in te schatten wat de winst is, zou je er een cohort naast moeten zetten met de standaardbehandeling. Ook is meer onderzoek nodig om te bepalen welk schema het beste is: een doublet of monotherapie, optimale behandelduur, wel of geen adjuvante immunotherapie, en kunnen we misschien tot watch-and-wait komen?
In de Franse POCHI-studie zijn mooie resultaten gevonden met pembrolizumab bij microsatelliet-stabiel (MSS), gemetastaseerd colorectaal carcinoom.4 De patiënten werden vooraf geselecteerd op de aanwezigheid van immuuninfiltraat (15%), en kregen een combinatie van CAPOX, bevacizumab en pembrolizumab in de eerste lijn. De resultaten van de eerste dertig patiënten laten zien dat 100% reageerde met stabiele ziekte of beter. Drie kwart van de patiënten had echt een respons, van wie 17% een complete respons. Na twee jaar heeft een kwart van de patiënten nog steeds geen progressie. Dat kennen we niet van CAPOX, dus suggereert het een effect van de immunotherapie in deze groep. Het bepalen van het immuuninfiltraat is echter vrij lastig en kan alleen gedaan worden na resectie van de primaire tumor.
Op basis van de BEACON-studie is encorafenib plus cetuximab de standaard geworden in de tweede lijn bij patiënten met BRAF-gemuteerd, gemetastaseerd colorectaal carcinoom. Nu wordt geprobeerd dit naar de eerste lijn door te trekken. De BREAKWATER-studie bestaat uit twee safety lead-ins gevolgd door een gerandomiseerd fase 3-deel. Tijdens het ESMO-congres werden de data gepresenteerd van de arm met de safety lead-in van encorafenib plus cetuximab in combinatie met FOLFIRI in de eerste en twee lijn.5 Bij de eerstelijnspatiënten was het responspercentage 83%, wat heel hoog is voor deze groep. Net als de arm met encorafenib plus cetuximab en FOLFOX is deze arm van de studie doorgegaan naar fase 3. Beide armen zijn inmiddels vol, zodat we binnenkort antwoorden krijgen over beide combinaties versus standaard chemotherapie en wat de eerstelijnsbehandeling gaat worden, want die zal met deze getallen naar verwachting gaan veranderen.
Referenties
1. Chalabi M, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA24.
2. De Gooyer PG, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr 502O.
3. De Gooyer PG, et al. Nat Med 2024; doi: 10.1038/s41591-024-03250-w.
4. Tougeron D, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr 502O.
5. Tabernero J, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr 515MO.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven gaat dr. Jeanine Roodhart naast bovenstaande studies ook in op de vijfjaars-update van de OPERA-studie, de IMHOTEP-studie met neoadjuvant pembrolizumab, studies met adjuvant aspirine bij PIK3CA-gemuteerde patiënten, zanidatamab bij HER2-gemuteerde patiënten en sotorasib bij KRAS-gemuteerde patiënten, en een studie met retifanlimab bij anuscarcinoom. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts.