In de Nederlandse DEDICATION-1-studie wordt onderzocht of een gereduceerde dosering pembrolizumab wat betreft algehele overleving non-inferieur is aan de standaarddosering bij de behandeling van gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom. Prof. dr. Michel van den Heuvel (Radboudumc, Nijmegen) presenteerde tijdens het ESMO Congress 2024 de resultaten van de interimanalyse van deze studie. “De algehele overleving na één jaar voldoet aan de criteria voor het continueren van de inclusie”, zei hij.
Immunotherapie vormt de basis van de behandeling bij niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), begon Michel van den Heuvel zijn presentatie. “Maar een behandeling met immunotherapie kent beperkingen. Zo is het responspercentage met pembrolizumab ongeveer 50%, kan de toxiciteit van het middel – hoewel acceptabel en hanteerbaar voor patiënten – soms zorgelijk zijn en een last voor patiënten. Ook zijn er beperkte data over de optimale dosering van pembrolizumab.” De huidige standaarddosering van pembrolizumab is 200 mg elke drie weken, maar ook 400 mg elke zes weken en 2 mg/kg zijn goedgekeurd, en een dosering van 150 mg elke drie weken is veel onderzocht. “Maar: kunnen we de dosering van pembrolizumab verder optimaliseren om de zorgkosten te verlagen en onnodige blootstelling aan het middel te verminderen?”
Non-inferioriteit
Om deze vragen te beantwoorden is de DEDICATION-1-studie (NVALT-30) opgezet.1 Hierin worden in de eerstelijnssetting 750 patiënten met gevorderd NSCLC in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd tussen een standaarddosering pembrolizumab (400 mg elke zes weken, 200 mg elke drie weken of 150 mg elke drie weken) of een gereduceerde dosering (300 mg elke zes weken of 100 mg elke drie weken). De primaire uitkomstmaat is het onderzoeken van de non-inferioriteit wat betreft de algehele overleving (OS) van een verminderde dosering pembrolizumab ten opzichte van de standaarddosering. “Een verschil van tien procentpunt tussen beide studiearmen in het OS-percentage na één jaar beschouwen we als klinisch relevant en is als een stopcriterium vastgesteld.”
Verschil van 2,7 procentpunt
In deze studie ontving bijna iedereen met een PD-L1-expressie <50% chemo-immunotherapie, evenals ongeveer 30% van de patiënten met een PD-L1-expressie ≥50%. “Dit laat zien dat een groot deel van de patiënten een agressieve tumor had.” De mediane cumulatieve dosis pembrolizumab was 1.600 mg met de standaarddosering en 1.200 mg met de gereduceerde dosering. Na één jaar werd 34% van de patiënten die de standaarddosering ontvingen nog steeds behandeld versus 28% van de patiënten die de gereduceerde dosering ontvingen. “De belangrijkste reden voor het staken van de behandeling was ziekteprogressie, bij 38% in beide armen”, zei Van den Heuvel. Het OS-percentage na één jaar was 57,7% met de standaarddosering en 55,0% met de gereduceerde dosering, een verschil van 2,7 procentpunt.
Van den Heuvel concludeerde dat het OS-percentage na één jaar voldoet aan het vooraf gestelde criterium voor het continueren van de inclusie. “De werkzaamheid van pembrolizumab in de dagelijkse praktijk, zoals gerapporteerd tijdens deze interimanalyse, lijkt wel iets lager dan de werkzaamheid vanuit de klinische studies.”
Referentie
1. Van den Heuvel MM, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr 1258MO.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2024 vol 9 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Michel van den Heuvel, longarts, UMC Utrecht
Tijdens het ESMO Congress 2024 werden veel hoopgevende resultaten gepresenteerd van nieuwe behandelingen bij patiënten met longkanker. Zo bleek uit resultaten van de fase 3-ADRIATIC-studie dat bij patiënten met beperkt-stadium kleincellig longcarcinoom een eenjarige consolidatietherapie met durvalumab versus placebo na standaard chemo-radiotherapie geassocieerd was met een aanhoudende en zeer indrukwekkende verbetering van de algehele en progressievrije overleving (OS en PFS).1,2 Bovendien was de toevoeging van durvalumab aan chemo-radiotherapie geassocieerd met weinig toxiciteit en een grotere groep patiënten die minimaal langdurig overleeft en mogelijk genezen is. Een voor de longoncologie heel erg hoopgevend resultaat dat naar mijn verwachting practice changing zal zijn. Een van de vragen die nu beantwoord moeten worden is: wat is in deze context de meerwaarde van de momenteel standaard gegeven profylactische hersenbestraling? Deze vraag is met name van belang omdat hersenbestraling geassocieerd is met de nodige bijwerkingen op de lange termijn. Het wachten is nu op het advies van de NVMO-commissie BOM en de toelating tot het basispakket van de zorgverzekering.
In de fase 3-LAURA-studie worden de werkzaamheid en veiligheid onderzocht van adjuvante therapie met osimertinib versus placebo bij patiënten met EGFR-gemuteerd, inoperabel, stadium III niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) die daarvoor behandeld waren met chemo-radiotherapie. Uit eerder gepubliceerde resultaten bleek dat osimertinib vergeleken met placebo geassocieerd was met een significant betere PFS.3 De tijdens het ESMO-congres gepresenteerde resultaten lieten zien dat osimertinib versus placebo geassocieerd was met een indrukwekkend verschil in de tijd tot detectie van metastasen op afstand of overlijden (mediaan: niet bereikt met osimertinib versus 13,0 maanden met placebo; HR 0,21; 95% 0,11-0,38; p<0,001) en de centrale-zenuwstelsel-progressievrije overleving (mediaan: niet bereikt versus 14,9 maanden; HR 0,17; 95% 0,09-0,32; p<0,001).4 Daarnaast werden er geen nieuwe veiligheidssignalen geconstateerd. Ik verwacht dan ook dat deze adjuvante behandeling snel in Europa zal zijn geregistreerd.
ALINA is een fase 3-studie waarin bij patiënten met ALK-positief, resectabel stadium IB-IIIA-NSCLC de uitkomst wordt onderzocht van adjuvante behandeling met alectinib versus platinabevattende chemotherapie. Uit een eerdere analyse bleek dat adjuvant alectinib vergeleken met chemotherapie geassocieerd was met een significant betere ziektevrije overleving (DFS), de primaire uitkomstmaat van de studie.5 Op grond van de resultaten van de ALINA-studie registreerde de EMA alectinib recentelijk als adjuvante behandeling bij patiënten met volledig gereseceerd, ALK-positief NSCLC met een hoog risico op recidief. Nu blijkt uit een verkennende biomarkeranalyse dat het DFS-voordeel van alectinib onafhankelijk is van het type EML4-ALK-fusie-eiwit en dat patiënten die met alectinib behandeld worden een slechtere DFS hebben als hun tumor een TP53-mutatie heeft.6
Ten slotte wordt in de Nederlandse DEDICATION-1/NVALT-30-studie bij patiënten met gemetastaseerd NSCLC onderzocht of de OS na behandeling met een 25% gereduceerde dosering van pembrolizumab non-inferieur is aan de standaarddosering. Hierbij werd een verschil in de eenjaars-OS van 10% beschouwd als klinisch relevant en als een stopcriterium van de studie. De resultaten van een interimanalyse lieten echter zien dat het verschil in de éénjaars-OS tussen beide studiearmen slechts 2,7% was, wat positief is en tevens betekent dat de studie voortgezet mag worden.7
Referenties
1. Senan S, et al. Ann Oncol 2024;34(suppl 2): abstr LBA81.
2. Cheng Y, et al. N Engl J Med 2024;391:1313-27.
3. Lu S, et al. N Engl J Med 2024;391:585-97.
4. Lu S, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr 1241MO.
5. Wu YL, et al. N Engl J Med 2024;390:1265-76.
6. Solomon BJ, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr 1206MO.
7. Van den Heuvel MM, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr 1258MO.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt prof. dr. Michel van den Heuvel naast bovenstaande studies ook de ontwikkelingen rond de analyse van circulerend tumor-DNA en -eiwit bij patiënten met longkanker en de toevoeging van immunotherapie aan perioperatieve chemotherapie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts.