Eerstelijnscombinaties van trastuzumab deruxtecan met fluoropyrimidine en/of pembrolizumab tonen veelbelovende activiteit bij HER2-positieve, gemetastaseerde maag- of slokdarm-maagovergangkanker, waarbij verlaging van de dosis zorgt voor een beter hanteerbare toxiciteit. Dat blijkt uit de fase 1b/2-DESTINY-Gastric03-studie, waarvan dr. Yelena Janjigian (New York, Verenigde Staten) de resultaten presenteerde tijdens het ESMO Congress 2024.
Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) is een antilichaam-geneesmiddelconjugaat gericht tegen HER2 dat is goedgekeurd voor gebruik bij patiënten met HER2+ maag- of slokdarm-maagovergangkanker (GC/GEJA) die falen op een trastuzumab-bevattend regime. Toevoeging van pembrolizumab aan trastuzumab en chemotherapie in de eerste lijn leidde tot verbeterde uitkomsten bij HER2+, gemetastaseerd GC/GEJA.1
Het doel van de DESTINY-Gastric03-studie was om te evalueren of T-DXd naar de eerste lijn kan worden gebracht, alleen of in combinatie met fluoropyrimidine en/of pembrolizumab. Het eerste deel van de studie liet eerder al zien dat T-DXd veilig gecombineerd kan worden met fluoropyrimidine bij eerder behandelde patiënten met HER2+ GC/GEJA.2 Yelena Janjigian presenteerde nu de resultaten van deel 2, waarin T-DXd-monotherapie of combinaties werden geëvalueerd in de eerste lijn.3
DESTINY-Gastric03 deel 2
DESTINY-Gastric03 is een niet-gerandomiseerde fase 1b/2-studie. Deel 2 betrof zes verschillende armen die niet gelijktijdig werden geopend. Gestart werd met een arm met T-DXd-monotherapie (6,4 mg/kg) en de standaardarm met trastuzumab plus chemotherapie (fluoropyrimidine + cisplatine/oxaliplatine). Daarna volgden drie armen waarin T-DXd werd gecombineerd met fluoropyrimidine, pembrolizumab of allebei, en tot slot volgde een arm met een lagere dosis T-DXd (5,4 mg/kg) gecombineerd met een lagere dosis fluoropyrimidine en pembrolizumab. De follow-up varieert van vijf tot achttien maanden.
Variatie in uitkomsten
Het objectieve responspercentage (ORR), de primaire uitkomstmaat, varieerde in de verschillende armen van 49% met T-DXd-monotherapie tot 78% met T-DXd plus fluoropyrimidine. PD-L1-expressie had alleen invloed in de armen met pembrolizumab, waarbij de ORR lager was bij patiënten met een lage PD-L1-expressie (CPS <1%; 39-46%) dan bij patiënten met een hogere PD-L1-expressie (CPS ≥1; 62-78%). “De uitkomst in de standaardarm was beter dan verwacht, met een ORR van 76%, maar deze arm bevat weinig patiënten en werd gesloten toen de resultaten van KEYNOTE-811 bekend werden”, merkte Janjigian op.1
De mediane progressievrije overleving (PFS) was 20 maanden met T-DXd plus fluoropyrimidine en 10 maanden met T-DXd plus fluoropyrimidine en pembrolizumab. “Dit komt waarschijnlijk doordat patiënten eerder stopten vanwege de hoge toxiciteit”, aldus Janjigian. In de T-DXd-monotherapie-arm was de mediane PFS 9 maanden. De data van de triplet-arm met lagere concentratie zijn nog niet matuur.
De mediane algehele overleving was hoger in de armen waarin fluoropyrimidine werd toegevoegd aan T-DXd (23 maanden versus 18 maanden met T-DXd-monotherapie en 16 maanden met T-DXd plus pembrolizumab). Janjigian: “Hiervan kunnen we leren dat fluoropyrimidine belangrijk is in de eerste lijn.”
Toxiciteit
De combinatie van T-DXd met fluoropyrimidine had een hanteerbaar veiligheidsprofiel, maar de triplet-combinatie ging gepaard met hoge toxiciteit: 91% van de patiënten had bijwerkingen van graad 3 of hoger en vier patiënten (9%) overleden door behandelingsgerelateerde bijwerkingen. De triplet-combinatie met lagere doses T-DXd en fluoropyrimidine werd beter verdragen en de toxiciteit nam aanzienlijk af (34% bijwerkingen van graad 3 of hoger, geen behandelingsgerelateerde sterfgevallen).
Deze resultaten maken verder onderzoek naar deze combinaties de moeite waard, aldus Janjigian. “Meerdere studies zijn gepland met combinaties van T-DXd met fluoropyrimidine en immunotherapie bij patiënten met HER2+ GC/GEJA en PD-L1 CPS ≥1.”
Referenties
1. Janjigian YY, et al. Lancet 2023;402:2197-208.
2. Janjigian YY, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl_4): abstr 295.
3. Janjigian YY, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr 1401O.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2024 vol 9 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Hanneke van Laarhoven, internist-oncoloog, Amsterdam UMC
In de KEYNOTE 811-studie werd in de gemetastaseerde setting onderzocht of pembrolizumab kan worden toegevoegd aan chemotherapie met trastuzumab bij HER2-positieve patiënten met adenocarcinoom van de maag of slokdarm-maagovergang.1 Het idee was dat checkpointremming het immunogene effect van trastuzumab zou kunnen versterken. In de experimentele arm was de mediane algehele overleving (OS) 20 maanden versus 16,8 maanden in de controlearm (HR 0,8). Vanuit PASKWIL-perspectief bekeken is die verbetering niet goed genoeg. In de subgroep met een combined positive score ≥1 (de meer immunogene subgroep) was het verschil in mediane OS groter: 20,1 versus 15,7 maanden, met slechts een marginaal betere HR van 0,79. Anders dan gedacht blijkt toevoeging van pembrolizumab aan trastuzumab dus niet of slechts een beperkt synergistisch effect te geven.
Een van de nieuwe middelen waarmee we mogelijk wel echt een verschil kunnen maken is trastuzumab deruxtecan (T-DXd). Inmiddels is bekend dat dit in de derde lijn een overlevingsvoordeel geeft ten opzichte van de keuze van de behandelaar. In de DESTINY-Gastric03-studie werd gekeken of T-DXd naar de eerste lijn gehaald kan worden bij slokdarm- of maagcarcinoom.2 Het is een vroege fase 1b/2-studie, maar er zijn wel een aantal dingen van te leren. Ten eerste: alleen T-DXd is te weinig. In de eerstelijnsbehandeling van het maagcarcinoom blijft fluoropyrimidine zinvol en nuttig. Ten tweede kunnen we van deze studie leren dat het lukt om fluoropyrimidine te combineren met T-DXd, vooropgesteld dat de dosering van beide middelen iets wordt verlaagd. De algehele respons was veelbelovend, maar wat het echt betekent moet uit een gerandomiseerde studie blijken. Als ook platina werd toegevoegd, werd het geheel wel erg toxisch, dus dat is niet mogelijk. In Nederland is er inmiddels vanuit de NVMO-commissie BOM een positief advies over het gebruik van T-DXd in de derde lijn.
De SPACE-FLOT-studie is een studie met real-worlddata waarbij met statistische methodologie geprobeerd is een gerandomiseerde studie te benaderen.3 Het is een internationale studie met in totaal 1.887 patiënten, verdeeld in drie groepen: een groep die niet of nauwelijks reageert op FLOT-chemotherapie, een groep met een complete respons, en een groep die daar tussenin zit. Vervolgens is gekeken hoe de ziektevrije en algehele overleving is als die mensen wel of niet adjuvant FLOT kregen. Als mensen een complete respons hebben, lijkt adjuvant FLOT niets toe te voegen. Datzelfde geldt voor de groep die niet of nauwelijks een respons heeft. De groep patiënten die daar tussenin zit lijkt wel baat te hebben van adjuvant FLOT. Het is echter te vroeg om te zeggen dat we adjuvant FLOT niet meer moeten geven aan de twee groepen bij wie het niets lijkt toe te voegen. De groep met een complete respons betrof een klein aantal patiënten: 136 versus 85 patiënten. Ook gaan de data van de CRITICS-2-studie (NCT00407186) ons hopelijk meer leren. Voor de groep die helemaal geen respons heeft, is ook de VESTIGE-studie (NCT03443856) relevant, waarin gerandomiseerd werd tussen adjuvant FLOT en adjuvant immunotherapie. Daarbij had immunotherapie geen effect, wat suggereerde dat je FLOT zou moeten geven, maar deze studie had geen arm waarin niets werd gegeven. Het is te kort door de bocht om voor de groep die geen respons heeft FLOT nu af te serveren, maar dit sterkt wel de overweging om bij patiënten die het in de neoadjuvante setting heel zwaar hebben gehad geen adjuvant FLOT meer te geven.
Referenties
1. Janjigian YY, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr 1400O.
2. Janjigian YY, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr 1401O.
3. Lee MM, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr 1402MO.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven gaat prof. dr. Hanneke van Laarhoven naast bovenstaande studies ook in op de TOPGEAR-studie met preoperatieve chemoradiatie bij het maagcarcinoom en een studie met toevoeging van S-1 aan nal-IRI in de tweede lijn bij het pancreascarcinoom. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts.