Uit de gerandomiseerde fase 2b-TRIPLE-B-studie blijkt dat de toevoeging van atezolizumab aan paclitaxel, maar niet carboplatine-cyclofosfamide, geassocieerd is met een betere progressievrije overleving bij patiënten met gemetastaseerde, triple-negatieve borstkanker. Er was geen relatie tussen chemotherapie en de HRD-status, zo bleek uit de presentatie van dr. Marleen Kok (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam) tijdens het ESMO Congress 2024.
Bij patiënten met gemetastaseerde, triple-negatieve borstkanker (TNBC) en een kiembaanmutatie in BRCA1/2 is carboplatine vergeleken met docetaxel geassocieerd met een significant betere kans op respons.1 BRCA-like, ook wel HRD (xx) genoemd, is daarentegen mogelijk geassocieerd met een goede uitkomst van alkylerende middelen, zoals cyclofosfamide.2 Daarnaast is inmiddels bekend dat de toevoeging van immunotherapie (pembrolizumab) aan chemotherapie geassocieerd is met een betere algehele overleving bij patiënten met gemetastaseerde, PD-L1-positieve TNBC.3
TRIPLE-B-studie
In de gerandomiseerde fase 2b-TRIPLE-B-studie wordt de uitkomst onderzocht van eerstelijnsbehandeling met carboplatine-cyclofosfamide (carbo-cyclo) versus paclitaxel met of zonder bevacizumab (beva; tussen 2013 en 2018) of atezolizumab (atezo; na 2018) bij patiënten met gemetastaseerde TNBC. Patiënten met progressieve ziekte konden overstappen naar chemotherapie plus atezo als zij eerder alleen chemotherapie hadden gekregen. De primaire uitkomstmaat is de progressievrije overleving (PFS) naar HRD-status.
In balans
Marleen Kok vertelt dat de baselinekenmerken van de vier studiearmen goed in balans waren en overeenkwamen met die van de patiënten in de dagelijkse praktijk.4 “Een belangrijk kenmerk was dat 65% van de patiënten voor hun primaire borstkanker al eerder was behandeld met een (neo)adjuvante chemotherapie, bij 56% van de patiënten met een taxaan. Een BRCA1/2-kiembaanmutatie was aanwezig bij 9% van de patiënten en 56% van de patiënten had een HRD-positieve tumor.”
Paclitaxel betere backbone
Uit de analyse van de primaire uitkomstmaat bleek dat de PFS bij patiënten met een HRD-negatieve tumor paclitaxel met of zonder beva/atezo (n=49) versus carbo-cyclo met of zonder beva/atezo (n=52) iets langer was, maar dat dit niet resulteerde in een statistisch significant verschil (HR 0,79; 95% BI 0,53-1,18; p=0,241).
Kok: “Bij HRD-positieve tumoren was carbo-cyclo met of zonder beva/atezo (n=61) versus paclitaxel met of zonder beva/atezo (n=67) juist geassocieerd met een betere PFS, maar opnieuw was het verschil niet significant (HR 0,79; 95% BI 0,55-1,12; p=0,182). Ook was er geen significante relatie tussen HRD-status en chemotherapie. Als we dan naar de chemotherapiebackbone kijken, zien we dat paclitaxel plus atezo geassocieerd was met een significant betere PFS dan carbo-cyclo plus atezo (HR 0,64; 95% BI 0,44-0,93; p=0,018) en vergeleken met paclitaxel alleen (HR 0,53; 95% BI 0,36-0,78; p=0,001). De toevoeging van atezo aan carbo-cyclo was niet geassocieerd met een significant betere PFS. In combinatie met een PD-L1-remmer lijkt paclitaxel dus een betere chemotherapiebackbone te zijn, ook bij patiënten die al eerder een taxaan hadden gekregen in de (neo)adjuvante setting.”
Referenties
1. Tutt A, et al. Nat Med 2018;24:628-37.
2. Bouwman P, et al. Nat Rev Cancer 2012;12:587-98.
3. Cortes J, et al. N Engl J Med 2022;387:217-26.
4. Kok M, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA20.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date 2024 vol 9 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Marleen Kok, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Het ESMO-congres bracht verschillende studieresultaten die invloed gaan hebben op onze dagelijkse praktijk, waaronder de data over de algehele overleving (OS) uit de KEYNOTE-522-studie.1 In deze studie werden patiënten met nieuw-gediagnosticeerde, stadium II/III-, triple-negatieve borstkanker (TNBC) gerandomiseerd tussen neoadjuvant pembrolizumab plus chemotherapie gevolgd door adjuvant pembrolizumab, of placebo plus chemotherapie gevolgd door adjuvant placebo. Het toevoegen van pembrolizumab aan chemotherapie gaf een absolute OS-winst van 5%, met een hazard ratio van 0,66. Dit voldoet aan de nieuwe PASKWIL-criteria. Het is belangrijk voor patiënten dat deze OS-data er nu zijn en we hopen natuurlijk dat er snel vergoeding voor deze behandeling komt. Een belangrijke vraag rond de behandeling met pembrolizumab betreft de kwaliteit van leven. Een recent gepubliceerde analyse van de KEYNOTE-522 toonde geen significante impact van een behandeling met pembrolizumab op de kwaliteit van leven van patiënten.2 Maar ik heb hier toch nog enkele vraagtekens bij. Denk bijvoorbeeld aan de patiënten die chronische bijwerkingen ontwikkelen, zoals bijnierschorsinsufficiëntie of diabetes. Wordt dit wel goed gereflecteerd in de kwaliteit-van-levenvragenlijsten die hiervoor gebruikt zijn? Een andere openstaande vraag betreft de rol van pembrolizumab in de adjuvante setting. De winst van pembrolizumab bij patiënten met een pathologisch complete respons (pCR) lijkt erg beperkt, dus het zou logisch zijn bij die groep geen adjuvante pembrolizumab te geven. En wat voegt het middel toe aan bijvoorbeeld adjuvante capecitabine of olaparib die we nu geven? Het is belangrijk dit uit te zoeken en er wordt gewerkt aan een onderzoeksprotocol voor een studie hiernaar in Nederland.
De waarde van (neoadjuvante) chemotherapie bij stadium I-TNBC is nauwelijks onderzocht. De pCR is een belangrijke prognostische factor bij TNBC en in onderzoek met meer dan 1.100 patiënten uit de Nederlandse Kankerregistratie is gekeken naar de prognostische waarde van de pCR bij patiënten met stadium I-TNBC die neoadjuvant behandeld waren met chemotherapie.3 Uit de resultaten bleek dat 57% van de patiënten een pCR behaalde en dat het behalen van een pCR correleerde met de OS.
Tijdens het ESMO-congres werden tevens de resultaten van de fase III-SUBITO-studie gepresenteerd. Mijn complimenten aan Sabine Linn en Agnes Jager voor het volbrengen van deze studie.
In deze studie is een schema met hogedosischemotherapie (ddAC gevolgd door carboplatine, thiotepa, cyclofosfamide met een autologe stamceltransplantatie) en een controlearm met conventionele carboplatine-bevattende chemotherapie gevolgd door één jaar olaparib, onderzocht bij TNBC-patiënten met stadium III-, homologe-recombinatiedeficiënte (HRD) tumoren.4 De OS van patiënten in de arm met hogedosischemotherapie was 77% en die van de controlearm was nagenoeg gelijk. Deze overleving is bijzonder goed in beide armen. Een belangrijke openstaande vraag is nu of adjuvant olaparib significante winst oplevert voor patiënten met een HRD-tumor. Bij patiënten met een kiembaanmutatie in BRCA1/2 weten we immers dat dit de overleving wel degelijk kan verbeteren. Een andere vraag is of chemotherapie nodig is bij TNBC-patiënten met veel tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL’s). Leidt een behandelschema zoals toegepast in de KEYNOTE-522 straks niet tot een enorme overbehandeling bij deze patiënten?
In de BELLINI-studie is exploratief gekeken of het mogelijk is deze patiënten een kortdurende behandeling met immunotherapie te geven zonder chemotherapie.5 Patiënten met lymfekliernegatieve TNBC met >50% TIL’s werden behandeld met nivolumab plus ipilimumab en een derde van deze patiënten behaalde een pCR. Hoewel dit interessante resultaten zijn, vonden we de behandeling best toxisch, met relatief veel hypothyreoïdie en bijnierinsufficiëntie. Vervolgens is een ander immunotherapieregime getest: nivolumab plus relatlimab. Dit gaf een pCR bij 47% en nog eens 26% had een near-pCR (maakt een major pathologische respons van 73%), wat in de buurt komt van de RCB 0/1 van 72% in de KEYNOTE-522-studie. De toxiciteit leek mee te vallen, al moeten we de patiënten hier nog wel langer voor volgen.
Tot slot de TRIPLE-B-studie, tien jaar geleden gestart en een enorme prestatie van BOOG en veel onderzoekers in Nederland die deze studie tot een goed einde hebben gebracht.6 De vraag destijds was welke chemotherapie we in de eerste lijn moeten geven bij TNBC. De hypothese was dat patiënten met HRD het meest baat zouden hebben bij een carboplatine-bevattend schema en patiënten zonder HRD bij paclitaxel. In eerste instantie werden beide regimes onderzocht met of zonder bevacizumab, maar dit is later vervangen door atezolizumab. De resultaten toonden geen significant verband tussen het type chemotherapie en HRD-status. De patiënten met HRD-tumoren deden het iets beter met carboplatine-cyclofosfamide versus paclitaxel, maar dit verschil was niet significant. Datzelfde gold andersom: de patiënten zonder HRD deden het iets beter met paclitaxel, maar het verschil met carboplatine-cyclofosfamide was evenmin significant. We leren misschien nog wel het meest van het immunotherapiedeel van de studie. De arm met paclitaxel en atezolizumab had de langste progressievrije overleving, met name bij PD-L1-positieve tumoren. In de huidige praktijk geven we pembrolizumab en is de chemotherapie de keuze van de behandelend arts. Vaak kiezen we dan een middel dat de patiënt nog niet heeft gehad, maar ik denk dat de TRIPLE-B-studie mooi laat zien dat paclitaxel ook prima gegeven kan worden in combinatie met pembrolizumab.
Referenties
1. Schmid P, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl_2): abstr LBA4.
2. Dent R, et al. J Natl Cancer Inst 2024:djae129. doi: 10.1093/jnci/djae129.
3. De Graaf M, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr 236MO.
4. Linn S, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA14.
5. Nederlof I, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA11.
6. Kok M, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA20.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven gaat dr. Marleen Kok naast bovenstaande studies ook kort in op de PROMENADE-studie en bespreekt zij de rol van trastuzumab deruxtecan bij patiënten met hersenmetastasen zoals onderzocht in de DESTINY-Breast12, evenals een exploratieve analyse van de HERA-studie naar ovariële suppressie bij patiënten met HER2-positieve borstkanker. Tot slot komt de ShortHER-studie kort aan bod. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts.