Eerder bleek uit de NADINA-studie dat neoadjuvante behandeling met nivolumab plus ipilimumab versus adjuvante behandeling met nivolumab geassocieerd was met een significant betere eventvrije overleving bij patiënten met operabel stadium III-melanoom. Uit geüpdatete resultaten, die tijdens het ESMO Congress 2024 gepresenteerd werden door Minke Lucas, MSc. (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam), blijkt dat dit voordeel ook met een zes maanden langere follow-up aanhoudt. Daarnaast was de neoadjuvante versus adjuvante behandeling geassocieerd met een significant betere afstandsmetastase-vrije overleving.
In de gerandomiseerde fase 3-NADINA-studie wordt de uitkomst onderzocht van neoadjuvante behandeling met twee cycli nivolumab plus ipilimumab versus adjuvante behandeling met twaalf cycli nivolumab bij patiënten met operabel, macroscopisch stadium III-melanoom. Patiënten in de groep die neoadjuvant werd behandeld en die geen of een gedeeltelijke respons hadden, krijgen ook een adjuvante behandeling. De primaire uitkomstmaat is de eventvrije overleving (EFS).
Eerder dit jaar werd gerapporteerd dat na een mediane follow-up van 9,9 maanden de neoadjuvante behandeling versus de adjuvante behandeling geassocieerd was met een significant betere EFS.1 In de neoadjuvant behandelde arm had bovendien 59% van de patiënten een major pathologische respons (MPR), geassocieerd met een recidiefvrije overleving (RFS) van 95,1% na twaalf maanden.
Aanhoudend voordeel
Uit de geüpdatete resultaten blijkt dat ook na een follow-up van 15,4 maanden de neoadjuvante behandeling (n=212) versus adjuvante behandeling (n=211) geassocieerd was met een significant betere EFS, waarbij de hazard ratio overeenkwam met de eerdere analyse(HR 0,32; 95% BI 0,22-0,48; p<0,001).2 “De geschatte EFS na achttien maanden was 80,8% in de neoadjuvant behandelde arm versus 53,9% in de adjuvant behandelde arm. Voor het eerst werd ook de afstandsmetastase-vrije overleving (DMFS) gerapporteerd; de neoadjuvante behandeling was, vergeleken met de adjuvante behandeling, geassocieerd met een significant betere DMFS (HR 0,37; 95% BI 0,24-0,57; p<0,001). Na achttien maanden was de geschatte DMFS 85,7% in de neoadjuvant behandelde arm versus 62,4% in de adjuvant behandelde arm. In de arm met neoadjuvante behandeling hadden zes patiënten een locoregionaal recidief en 29 patiënten metastasen op afstand. In de adjuvant behandelde arm betrof dit respectievelijk 21 en 65 patiënten”, aldus Minke Lucas.
Verder was de neoadjuvante versus adjuvante behandeling bij zowel patiënten met stadium IIIB- als IIIC-melanoom geassocieerd met een significant betere RFS en DMFS. Lucas: “In de neoadjuvant behandelde arm was de definitieve radiologische respons 37,2% , de pathologische respons 68,8% en de MPR 60,8%. In deze arm was het behalen van een MPR of een radiologische respons geassocieerd met een gunstige RFS en DMFS na achttien maanden.”
Referenties
1. Blank CU, et al. N Engl J Med 2024; doi: 10.1056/NEJMoa2402604.
2. Lucas MW, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA42.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date 2024 vol 9 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Karijn Suijkerbuijk, internist-oncoloog, UMC Utrecht
In de fase 3-NADINA-studie werd gerandomiseerd tussen neoadjuvante behandeling met ipilimumab en nivolumab, gevolgd door lymfeklierdissectie en adjuvante behandeling afhankelijk van de respons. Dit werd vergeleken met lymfeklierdissectie gevolgd door adjuvant nivolumab. De geüpdatete gebeurtenisvrije overleving (event-free survival; EFS) was voor de neoadjuvant behandelde arm nog steeds evident beter (HR 0,32).1 Vergelijkbare resultaten werden gezien voor de overleving vrij van metastasen op afstand (HR 0,37), ongeacht het stadium. 61% had een major pathologische respons (MPR), waardoor ze geen adjuvante behandeling kregen. Het merendeel van de patiënten had dus maar zes weken neoadjuvante behandeling gekregen.
Een gepoolde analyse van studies met neoadjuvante immunotherapie geeft wat meer inzicht over de lange termijn.2 Patiënten met een MPR hadden een EFS na drie jaar van bijna 90%. Ten opzichte van alleen PD-1-remming gaven combinaties, zoals die met ipilimumab, een wat hoger responspercentage, en een betere recidiefvrije overleving na drie jaar dan anti-PD-1 alleen. Daarbij moet opgemerkt worden dat de combinatie met ipilimumab toxischer is, ook op de lange termijn. We zullen dus vooral moeten zoeken naar voorspellers voor wie combinatie-immunotherapie neoadjuvant nodig heeft, en welke patiënten toekunnen met alleen pembrolizumab.
In de KEYNOTE-006-studie werd pembrolizumab vergeleken met ipilimumab bij gemetastaseerd melanoom.3 Een update laat zien hoe het met deze patiënten gaat op de lange termijn, tot tien jaar. Voorbij jaar vijf zijn er nog steeds patiënten die overlijden aan melanoom, maar dat is maar 1% per jaar. Je kunt dus nooit helemaal de garantie geven dat mensen genezen zijn, maar met dit lage percentage lijkt intensieve follow-up zoals in de eerste paar jaar niet meer proportioneel. In Nederland is afgesproken dat we vijf jaar na bevestigde respons stoppen met scans, en dat is met dit percentage ook gerechtvaardigd, denk ik.
De tienjaars-overlevingsdata van de CheckMate 067-studie, met nivolumab, ipilimumab of de combinatie van beide, laten een vergelijkbaar plateau zien, waarbij na vijf jaar 1% van de mensen per jaar overlijdt aan melanoom.4,5 Verder bleek de diepte van de respons heel goed de kans te voorspellen om na tien jaar nog in leven te zijn. Deze studie liet ook zien dat de totale overleving en de melanoomspecifieke overleving uit elkaar gaan lopen, omdat mensen aan andere dingen overlijden. Het is nog niet goed duidelijk wat de effecten van checkpointremming op lange termijn zijn met betrekking tot bijvoorbeeld cardiovasculaire gebeurtenissen of fertiliteit, maar er zijn studies die suggereren dat die effecten er zijn. Met steeds meer patiënten die na stadium III- en IV-melanoom genezen of zeer langdurig overleven, zal aandacht voor deze langetermijneffecten steeds belangrijker worden.
Referenties
1. Lucas MW, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA42.
2. Long GV, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA41.
3. Robert C, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA44.
4. Larkin J, et al. Ann Oncol 2024;35(suppl 2): abstr LBA43.
5. Wolchok JD, et al. N Engl J Med 2024; doi: 10.1056/NEJMoa2407417.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven gaat prof. dr. Karijn Suijkerbuijk naast bovenstaande studies ook in op de noodzaak van lymfeklierdissecties na neoadjuvante therapie, het effect van de behandeling van bijwerkingen van immunotherapie, de invloed van een interferon-gamma-gensignatuur op de uitkomst van immunotherapie en een aantal fase 1/2-studies bij anti-PD-1-refractair, gevorderd melanoom. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts.