Neoadjuvant nivolumab plus relatlimab resulteerde in een pathologische respons bij 100% van de patiënten met lokaal gevorderd, mismatch-repairdeficiënt coloncarcinoom, blijkt uit de eerste resultaten van NICHE-3 die Yara Verschoor (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam) presenteerde tijdens het ESMO Congress 2023.
Een van de beste predictieve biomarkers voor respons op immunotherapie is mismatch-repairdeficiëntie (dMMR), wat voorkomt bij ongeveer 10-15% van de niet-gemetastaseerde coloncarcinomen. Ongeveer 20-40% van de patiënten met stadium III dMMR tumoren ontwikkelt een recidief, ondanks standaard adjuvante chemotherapie. In de vorig jaar gepresenteerde NICHE-2-studie resulteerde neoadjuvante immunotherapie met nivolumab plus ipilimumab in een ongekende respons, met een major pathologische respons (≤10% tumorrest) bij 95% en een complete pathologische respons bij 67% van de patiënten.1
NICHE-3
Neoadjuvante therapie met de combinatie nivolumab plus relatlimab (anti-LAG3) vertoonde een gunstig toxiciteitsprofiel en veelbelovende effectiviteit bij patiënten met melanoom.2 In afwachting van de overlevingsdata van NICHE-2 werd deze combinatie geëvalueerd in de NICHE-3-studie.
Patiënten met lokaal gevorderd, resectabel, niet eerder behandeld dMMR coloncarcinoom (n=19) kregen in deze studie twee kuren met nivolumab plus relatlimab met een interval van vier weken. Maximaal acht weken na de start van de eerste kuur vond de operatie plaats. De primaire uitkomstmaat van de studie was het aantal patiënten met een pathologische respons. Ongeveer een derde van de patiënten had stadium T4 en ongeveer drie kwart was klierpositief. Alle patiënten ondergingen chirurgie zonder vertragingen en hadden een complete resectie (R0).
100% pathologische respons
“De neoadjuvante behandeling werd over het algemeen goed verdragen”, aldus Yara Verschoor.3 Immuungerelateerde bijwerkingen van graad 1-2 werden gezien bij veertien patiënten (74%) en betroffen het vaakst infusiegerelateerde reacties. Eén patiënt (5%) ontwikkelde een immuungerelateerde bijwerking van graad 3 (hyperthyreoïdie). Vier patiënten ontwikkelden endocrinopathie waarvoor suppletie nodig was (hypofysitis met secundaire bijnierinsufficiëntie en hypothyreoïdie). “Het is echter nog te vroeg om conclusies te trekken met dit beperkte aantal patiënten.”
De primaire uitkomst van de studie werd behaald, meldde Verschoor. “Met een mediaan interval van 7,4 weken tussen de eerste immunotherapiekuur en chirurgische resectie zagen we een pathologische respons bij 100% van de patiënten, inclusief een major pathologische respons (≤10% tumorrest) bij 89% en een complete pathologische respons bij 79% van de patiënten.” Omdat geen van de patiënten lymfekliermetastasen had in het resectiepreparaat, kreeg geen van hen adjuvante chemotherapie.
Het percentage complete responsen was numeriek hoger dan in de NICHE-2-studie, maar Verschoor wees erop dat deze twee studies niet goed met elkaar vergeleken kunnen worden vanwege verschillen in dosering en interval tussen de twee immunotherapiekuren en de operatie. “De inclusie van veertig extra patiënten in stadium 2 van de NICHE-3-studie is gaande. We verwachten de eerste data van het volledige cohort in 2024. Voor toekomstige cohorten is het belangrijk om te kijken naar opties voor orgaansparende benaderingen bij patiënten met dMMR coloncarcinoom.”
Referenties
1. Chalabi M, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7): abstr LBA7.
2. Amaria RN, et al. Nature 2022;611:155-60.
3. Verschoor YL, et al. Ann Oncol 2023;34(suppl_2): abstr LBA31.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2023 vol 8 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Jeanine Roodhart, internist-oncoloog, UMC Utrecht
Tijdens het ESMO Congress 2023 werden de resultaten van de CAIRO5-studie gepresenteerd. Deze studie bij patiënten met colorectaal carcinoom (CRC) en niet-resectabele levermetastasen bestaat uit twee delen. Aan de ene kant werden patiënten met RAS/BRAFv600E-wildtype tumoren en een linkszijdige primaire tumor gerandomiseerd naar doublet-chemotherapie met bevacizumab of doublet-chemotherapie met een EGFR-remmer. Aan de andere kant werden patiënten met een RAS/BRAFv600E-mutatie en/of een rechtszijdige primaire tumor gerandomiseerd naar triple-chemotherapie (FOLFOXIRI) met bevacizumab of doublet-chemotherapie met bevacizumab. De primaire uitkomstmaat was de progressievrije overleving (PFS). De resultaten voor deze uitkomstmaat zijn eerder gepubliceerd en daarbij zagen we dat een behandeling met FOLFOXIRI-bevacizumab een PFS-voordeel gaf ten opzichte van doublet-chemotherapie met bevacizumab bij patiënten met een RAS/BRAFv600E-mutatie en/of een rechtszijdige primaire tumor.1 Daarnaast werd er geen verschil in PFS gezien tussen doublet-chemotherapie met bevacizumab of doublet-chemotherapie met een EGFR-remmer bij patiënten met RAS/BRAFv600E-wildtype tumoren en een linkszijdige primaire tumor. Maar we waren erg benieuwd naar de resultaten wat betreft de algehele overleving (OS) en die werden nu gepresenteerd.2 In de CAIRO5 werd geen OS-verschil gezien tussen de behandeling met FOLFOXIRI-bevacizumab en doublet-chemotherapie met bevacizumab bij de groep met een RAS/BRAFv600E-mutatie en/of rechtszijdige tumor. Dus een behandeling met doublet-chemotherapie lijkt voldoende in deze setting. Ook was er geen OS-verschil tussen de arm met doublet-chemotherapie en bevacizumab versus doublet-chemotherapie en een EGFR-remmer bij de groep met een linkszijdige tumor. Maar de grote winst van de CAIRO5 zit ook in de centrale en herhaalde beoordeling van de resectabiliteit van levermetastasen. Deze beoordeling is op meerdere momenten tijdens de studie gedaan en dan zien we dat meer dan de helft van de patiënten die initieel niet-resectabele metastasen hadden, toch in aanmerking kunnen komen voor een resectie. De overleving van patiënten met een resectie is veel beter dan die van patiënten die niet voor resectie in aanmerking kwamen.
Op het gebied van immunotherapie werd de vijfjaarsfollow-up van de KEYNOTE-177-studie gepresenteerd.3 De OS was gunstiger met de eerstelijnsbehandeling met pembrolizumab. Het is mooi om te zien dat ondanks het cross-overpercentage van 60% er nog steeds OS-winst is van het upfront geven van pembrolizumab. In Nederland is dit al de standaardbehandeling voor patiënten met mismatch-repairdeficiënt (dMMR) gemetastaseerd CRC.
Daarnaast werden de resultaten van de NICHE-3-studie gepresenteerd naar een neoadjuvante behandeling met nivolumab plus relatlimab bij patiënten met lokaal gevorderd dMMR CRC.4 De resultaten van de NICHE-2-studie die vorig jaar tijdens het ESMO-congres gepresenteerd werden, waren eigenlijk bijna niet te verbeteren, maar deze resultaten waren zeker net zo goed.4,5 Het betreft wel een kleine patiëntengroep (n=19), maar alle patiënten hadden een pathologische respons en 79% had een pathologisch complete respons. Ik vraag me alleen af of alle patiënten met stadium 2- of stadium 3-CRC in aanmerking moeten komen voor neoadjuvante immunotherapie. Bij patiënten met stadium 2-ziekte weten we bijvoorbeeld dat 80% te genezen is met alleen chirurgie. En 21% van de patiënten in de NICHE-3-studie had blijvend hormoonuitval. Dat is toch best veel. Dat deze neoadjuvante behandeling goed werkt is duidelijk, maar ik denk dat we goed moeten kijken wie deze behandeling echt nodig heeft.
Tot slot werden in Madrid de resultaten van de fase 3-CodeBreak 300-studie gepresenteerd naar een behandeling met sotorasib in laatste lijn.6 In deze studie werden mCRC-patiënten met een KRASG12C-mutatie gerandomiseerd naar een van drie armen: een volledige dosis sotorasib plus panitumumab, een gereduceerde dosis sotorasib plus panitumumab, of TAS-102 of regorafenib. Het was een kleine studie, maar we zagen dat de PFS significant langer was in de arm met de standaarddosis sotorasib (5,6 maanden) versus de arm met TAS-102 of regorafenib (2,2 maanden, HR 0,49). De OS-data waren nog immatuur. Sotorasib lijkt dus werkzaam bij patiënten met een KRASG12C-mutatie en nu wordt geprobeerd deze behandeling in eerdere behandellijnen in te zetten. Er lopen gerandomiseerde studies naar sotorasib in tweede en eerste behandellijn, ook in combinatie met chemotherapie, om te evalueren wat dit middel eerder in het ziekteproces kan betekenen.
Referenties
1. Bond MJ, et al. Lancet Oncol 2023;24:757-71.
2. Punt CJ, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2): abstr LBA27.
3. Shiu K-K, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2): abstr LBA32.
4. Verschoor YL, et al. Ann Oncol 2023;34(suppl_2): abstr LBA31.
5. Chalabi M, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7): abstr LBA7.
6. Pietrantonio F, et al. Ann Oncol 2023;34(suppl_2): abstr LBA10.
In een podcast bespreken prof. dr. ir. Koos van der Hoeven en dr. Jeanine Roodhart naast bovenstaande studies ook de CONVERT-studie en de CAPability-01-studie. Daarnaast gaan zij in op onderzoek naar pembrolizumab plus vorinostat bij gemetastaseerd anuscarcinoom, organoïden als biomarker voor gepersonaliseerde behandeling bij gemetastaseerd CRC en onderzoek naar welke patiënten met gemetastaseerd CRC baat hebben bij triple-chemotherapie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts