Een verkennende analyse van de fase 3-RUBY-studie suggereert dat de toevoeging van dostarlimab aan chemotherapie geassocieerd is met een betere progressievrije en algehele overleving bij patiënten met gevorderd endometriumcarcinoom en een dMMR/MSI-H-status, mutaties in TP53 of geen specifiek moleculair profiel. Deze resultaten werden tijdens het ESMO Congress 2023 gepresenteerd door dr. Mansoor Mirza (Kopenhagen, Denemarken).
In de gerandomiseerde, dubbelblinde fase 3-RUBY-studie wordt bij patiënten met primair gevorderd of gerecidiveerd endometriumcarcinoom de uitkomst onderzocht van dostarlimab plus chemotherapie (zes cycli carboplatine en paclitaxel) versus placebo plus chemotherapie, gevolgd door monotherapie met dostarlimab of placebo voor drie jaar. De coprimaire uitkomstmaten zijn de onderzoekerbepaalde progressievrije en algehele overleving (PFS en OS). Secundaire uitkomstmaten zijn onder andere het objectieve responspercentage en de veiligheid.
Recentelijk gepubliceerde resultaten van deze studie lieten zien dat dostarlimab plus chemotherapie vergeleken met placebo plus chemotherapie geassocieerd was met een significant betere PFS bij patiënten met mismatch-repairdeficiënte (dMMR) en/of microsatellite instability-high (MSI-H) tumoren en in de algehele populatie.1
Moleculaire subgroepen
In een verkennende analyse van de RUBY-studie werd van dostarlimab plus chemotherapie versus placebo plus chemotherapie de werkzaamheid onderzocht bij tumoren van vier moleculaire subgroepen.2 Deze subgroepen werden gedefinieerd op basis van de polymerase epsilon (POLe)-, MMR/MSI- en TP53-status en bestonden uit een POLe-gemuteerde, dMMR/MSI-H- en TP53-gemuteerde subgroep en een subgroep zonder specifiek moleculair profiel (NSMP). “Uit de resultaten van deze verkennende analyse blijkt dat op het moment van analyse geen van de vijf patiënten in de POLe-gemuteerde subgroep (twee in de dostarlimab-arm en drie in de placeboarm) progressieve ziekte had of overleden was. In de dMMR/MSI-H-subgroep was de tweejaars-PFS 57,0% in de dostarlimab-arm en 10,2% in de placeboarm (HR 0,31; 95% BI 0,17-0,56). Verrassend was dat ook in de TP53-gemuteerde subgroep de toevoeging van dostarlimab aan chemotherapie geassocieerd was met een verbetering van de tweejaars-PFS: van 17,8% in de placeboarm naar 32,4% in de dostarlimab-arm (HR 0,55; 95% BI 0,30-0,99). Daarnaast verbeterde dostarlimab ook de tweejaars-PFS in de NSMP-subgroep: van 20,1% in de placeboarm naar 31,0% in de dostarlimab-arm (HR 0,77; 95% BI 0,55-1,07)”, aldus Mansoor Mirza.
Zeer vergelijkbare resultaten werden gevonden voor de OS. In de POLe-gemuteerde subgroep waren geen van de vijf patiënten overleden en in de dMMR/MSI-H- en TP53-gemuteerde subgroep was dostarlimab plus chemotherapie versus placebo plus chemotherapie geassocieerd met een verbetering van de tweejaars-OS (HR respectievelijk 0,40 en 0,41). In de NSMP-subgroep was een trend zichtbaar richting een betere tweejaars-OS (HR 0,87), maar waren nog te weinig events op het moment van analyse.
Referenties
1. Mirza MR, et al. N Engl J Med 2023;388:2145-58.
2. Mirza MR, et al. Ann Oncol 2023;34(suppl 2): abstr 740MO.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date 2023 vol 8 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Judith Kroep, internist-oncoloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
Een studie waarnaar werd uitgekeken is de KEYNOTE-A18-studie, waarin standaard chemoradiatie werd vergeleken met chemoradiatie plus pembrolizumab bij hoog-risico cervixcarcinoom.1 De tweejaars ziektevrije overleving ging significant omhoog van 21,7% naar 27%, met een hazard ratio van 0,7. De data wat betreft de algehele overleving (OS) waren nog niet matuur, de tweejaars-OS steeg van 81% naar 87%. Geconcludeerd werd dat dit een belangrijke verbetering is in deze hoog-risicogroep en een potentiële standaard, maar voor Nederland moeten we de OS-data afwachten.
Na de recente publicatie van de RUBY- (met dostarlimab) en de NRG-GY018-studie (met pembrolizumab) betreffende toevoegen van immunotherapie aan standaard chemotherapie in de eerste lijn bij gevorderd of recidief endometriumcarcinoom werden nu twee soortgelijke studies gepresenteerd, de AtTEnd- (met atezolizumab) en DUO-E-studie(met durvalumab). In de fase 3-AtTEnd-studie werd chemotherapie met of zonder atezolizumab onderzocht in de gevorderde of gerecidiveerde setting bij endometriumcarcinoom.2 In de groep met mismatch-repairdeficiëntie (dMMR) was een significante verbetering zichtbaar van de ziektevrije overleving, van 6,9 maanden naar nog niet bereikt, met een hazard ratio van 0,36. In de all-comers-populatie werd geen significant voordeel gezien (HR 0,74). De vraag is of in de dMMR-groep nog chemotherapie nodig is naast immunotherapie; dat wordt momenteel in de DOMENICA- en KEYNOTE-C93-studie onderzocht.
Een soortgelijke studie was de fase 3-DUO-E-studie, waarin chemotherapie met of zonder durvalumab werd onderzocht, alleen had deze studie nog een derde arm waarin naast durvalumab ook de PARP-remmer olaparib werd toegevoegd.3,4 In de dMMR-groep verbeterde de ziektevrije overleving significant met durvalumab (HR 0,42) en met de combinatie durvalumab en olaparib (HR 0,41). In deze groep zou je dus de PARP-remmer niet toe hoeven voegen. In de MMR-proficiënte groep werd wel een voordeel gezien van toevoeging van de PARP-remmer, de HR was 0,77 met durvalumab en 0,57 met de combinatie van durvalumab en olaparib.
In Nederland wordt de MMR-status al standaard bepaald. Moleculaire classificatie kan naast prognostisch ook van predictieve waarde zijn, zoals ook blijkt uit de moleculaire-classificatiedata van de RUBY-studie, waarin chemotherapie met of zonder dostarlimab werd onderzocht.5 In deze studie vertoonden patiënten met een POLε-mutatie geen ziekteprogressie en de OS was 100%. In de dMMR-groep ging de tweejaars-OS van 55% naar 77%, en opvallend was dat zelfs in de TP53-gemuteerde groep een voordeel werd gezien. In de restgroep zonder specifiek moleculair profiel werd geen voordeel gezien van het toevoegen van immunotherapie. Voor de dMMR-groep kan toevoeging van immunotherapie elk moment vergoed worden, in Nederland gaat het op dit moment om dostarlimab. In de MMR-proficiënte groep zal nog fine-tuning moeten volgen op basis van het moleculaire profiel.
In een mooie, vooruitstrevende pilotstudie uit Nederland werd neoadjuvant pembrolizumab gegeven aan tien patiënten met dMMR endometriumcarcinoom.6 De conclusie was dat dit veilig kon. Na twee kuren à drie weken pembrolizumab werd geen graad 3- of 4-toxiciteit gezien, en het responspercentage was 37,5%. De onderzoekers lieten ook zien dat die respons gerelateerd was aan de T-celexpansie in het resectiepreparaat, met name de CD8+ T-cellen.
Referenties
1. Lorusso D, et al. Ann Oncol 2023;34(suppl_2): abstr LBA38.
2. Colombo N, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2): abstr LBA40.
3. Westin SN, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2): abstr LBA41.
4. Westin SN, et al. J Clin Oncol 2023;doi: 10.1200/JCO.23.02132.
5. Mirza MR, et al. Ann Oncol 2023;34(suppl 2): abstr 740MO.
6. De Bruyn M, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl_2): abstr 742MO.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt dr. Judith Kroep naast bovenstaande studies onder andere de stand van zaken met PARP-remmers en immunotherapie bij ovariumcarcinoom. Ze bespreekt ook de UTOLO-studie met olaparib als onderhoudsbehandeling en de update van de NRG-GY018-studie met chemotherapie en pembrolizumab bij gevorderd of gerecidiveerd endometriumcarcinoom. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts