Combinatie van een KRASG12C-remmer plus anti-EGFR resulteerde in een superieure progressievrije overleving ten opzichte van de standaardbehandeling bij eerder behandelde patiënten met KRAS-G12C-gemuteerd, gemetastaseerd colorectaal carcinoom. Dat blijkt uit de eerste analyse van de CodeBreak 300-studie, die dr. Filippo Pietrantonio (Milaan, Italië) presenteerde tijdens het ESMO Congress 2023.
De KRASG12C-mutatie wordt gevonden bij ongeveer 3% van de patiënten met colorectaal carcinoom en is mogelijk geassocieerd met een slechte prognose. De KRASG12C-remmer sotorasib toonde beperkte antitumoractiviteit als monotherapie, maar liet in combinatie met het anti-EGFR-antilichaam panitumumab veelbelovende resultaten zien in een fase 1b-studie.
CodeBreak 300
In de fase 3-CodeBreak 300-studie werd de combinatie sotorasib + panitumumab vergeleken met de standaardbehandeling bij patiënten met KRASG12C-gemuteerd, gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC) die progressie vertoonden op of na chemotherapie (fluoropyrimidine, irinotecan en oxaliplatine). In totaal werden 160 patiënten 1:1:1 gerandomiseerd tussen drie armen: standaarddosis sotorasib (960 mg) + panitumumab, lage dosis sotorasib (240 mg) + panitumumab, en de controlearm met trifluridine/tipiracil of regorafenib naar keuze van de onderzoeker. De patiëntkarakteristieken waren vergelijkbaar in alle armen, met uitzondering van rechtszijdige tumoren: deze kwamen vaker voor in de arm met de standaarddosis sotorasib (45%) dan in de arm met lage dosis sotorasib (32%) of in de controlearm (30%).
Verbeterde PFS met standaard- en lage dosis
“De eerste resultaten van de CodeBreak 300-studie na een mediane follow-up van 7,8 maanden laten een significante verbetering van de progressievrije overleving (PFS) zien met zowel de standaard- als de lage dosis sotorasib in combinatie met panitumumab ten opzichte van de controlearm”, vertelde Filippo Pietrantonio.1,2 Daarmee voldeed de studie aan de primaire uitkomstmaat. De mediane PFS was 2,2 maanden in de controlearm, 5,6 maanden in de arm met de standaarddosis sotorasib (HR 0,49; p=0,006 versus controle), en 3,9 maanden in de arm met een lage dosis sotorasib (HR 0,58; p=0,030 versus controle). Het PFS-voordeel was consistent in alle belangrijke subgroepen.
Ook het objectieve responspercentage (ORR) was hoger met de standaarddosis sotorasib (26%) en lage dosis sotorasib (6%) dan in de controlearm (0%). Het ziektecontrolepercentage (complete of partiële respons of stabiele ziekte) was respectievelijk 72%, 68% en 46%. Afname van tumorvolume werd gezien bij 81% en 57% van de patiënten behandeld met de standaard- of lage dosis sotorasib, en bij 20% in de controlearm. De data wat betreft de algehele overleving waren nog niet matuur.
Veiligheid
“Qua veiligheid waren beide doses sotorasib plus panitumumab verdraagbaar. Er waren geen nieuwe veiligheidssignalen of behandelingsgerelateerde sterfgevallen”, aldus Pietrantonio. Bijwerkingen van graad 3 of hoger kwamen voor bij 36% in de arm met de standaarddosis sotorasib, 30% in de arm met de lage dosis sotorasib en 43% in de controlearm. De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3 of hoger met sotorasib en panitumumab waren huidreacties, magnesiumtekort en diarree.
Pietrantonio wees erop dat 960 mg sotorasib een klinisch relevanter voordeel gaf dan 240 mg. “Deze resultaten ondersteunen het gebruik van 960 mg sotorasib als de te gebruiken dosis bij mCRC. Sotorasib 960 mg plus panitumumab is een potentiële nieuwe standaardtherapie voor eerder behandelde patiënten met KRASG12C-gemuteerd mCRC.”
Referenties
1. Pietrantonio F, et al. Ann Oncol 2023;34(suppl_2): abstr LBA10.
2. Fakih MG, et al. N Engl J Med October 22, 2023. DOI: 10.1056/NEJMoa2308795.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2023 vol 8 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Jeanine Roodhart, internist-oncoloog, UMC Utrecht
Tijdens het ESMO Congress 2023 werden de resultaten van de CAIRO5-studie gepresenteerd. Deze studie bij patiënten met colorectaal carcinoom (CRC) en niet-resectabele levermetastasen bestaat uit twee delen. Aan de ene kant werden patiënten met RAS/BRAFv600E-wildtype tumoren en een linkszijdige primaire tumor gerandomiseerd naar doublet-chemotherapie met bevacizumab of doublet-chemotherapie met een EGFR-remmer. Aan de andere kant werden patiënten met een RAS/BRAFv600E-mutatie en/of een rechtszijdige primaire tumor gerandomiseerd naar triple-chemotherapie (FOLFOXIRI) met bevacizumab of doublet-chemotherapie met bevacizumab. De primaire uitkomstmaat was de progressievrije overleving (PFS). De resultaten voor deze uitkomstmaat zijn eerder gepubliceerd en daarbij zagen we dat een behandeling met FOLFOXIRI-bevacizumab een PFS-voordeel gaf ten opzichte van doublet-chemotherapie met bevacizumab bij patiënten met een RAS/BRAFv600E-mutatie en/of een rechtszijdige primaire tumor.1 Daarnaast werd er geen verschil in PFS gezien tussen doublet-chemotherapie met bevacizumab of doublet-chemotherapie met een EGFR-remmer bij patiënten met RAS/BRAFv600E-wildtype tumoren en een linkszijdige primaire tumor. Maar we waren erg benieuwd naar de resultaten wat betreft de algehele overleving (OS) en die werden nu gepresenteerd.2 In de CAIRO5 werd geen OS-verschil gezien tussen de behandeling met FOLFOXIRI-bevacizumab en doublet-chemotherapie met bevacizumab bij de groep met een RAS/BRAFv600E-mutatie en/of rechtszijdige tumor. Dus een behandeling met doublet-chemotherapie lijkt voldoende in deze setting. Ook was er geen OS-verschil tussen de arm met doublet-chemotherapie en bevacizumab versus doublet-chemotherapie en een EGFR-remmer bij de groep met een linkszijdige tumor. Maar de grote winst van de CAIRO5 zit ook in de centrale en herhaalde beoordeling van de resectabiliteit van levermetastasen. Deze beoordeling is op meerdere momenten tijdens de studie gedaan en dan zien we dat meer dan de helft van de patiënten die initieel niet-resectabele metastasen hadden, toch in aanmerking kunnen komen voor een resectie. De overleving van patiënten met een resectie is veel beter dan die van patiënten die niet voor resectie in aanmerking kwamen.
Op het gebied van immunotherapie werd de vijfjaarsfollow-up van de KEYNOTE-177-studie gepresenteerd.3 De OS was gunstiger met de eerstelijnsbehandeling met pembrolizumab. Het is mooi om te zien dat ondanks het cross-overpercentage van 60% er nog steeds OS-winst is van het upfront geven van pembrolizumab. In Nederland is dit al de standaardbehandeling voor patiënten met mismatch-repairdeficiënt (dMMR) gemetastaseerd CRC.
Daarnaast werden de resultaten van de NICHE-3-studie gepresenteerd naar een neoadjuvante behandeling met nivolumab plus relatlimab bij patiënten met lokaal gevorderd dMMR CRC.4 De resultaten van de NICHE-2-studie die vorig jaar tijdens het ESMO-congres gepresenteerd werden, waren eigenlijk bijna niet te verbeteren, maar deze resultaten waren zeker net zo goed.4,5 Het betreft wel een kleine patiëntengroep (n=19), maar alle patiënten hadden een pathologische respons en 79% had een pathologisch complete respons. Ik vraag me alleen af of alle patiënten met stadium 2- of stadium 3-CRC in aanmerking moeten komen voor neoadjuvante immunotherapie. Bij patiënten met stadium 2-ziekte weten we bijvoorbeeld dat 80% te genezen is met alleen chirurgie. En 21% van de patiënten in de NICHE-3-studie had blijvend hormoonuitval. Dat is toch best veel. Dat deze neoadjuvante behandeling goed werkt is duidelijk, maar ik denk dat we goed moeten kijken wie deze behandeling echt nodig heeft.
Tot slot werden in Madrid de resultaten van de fase 3-CodeBreak 300-studie gepresenteerd naar een behandeling met sotorasib in laatste lijn.6 In deze studie werden mCRC-patiënten met een KRASG12C-mutatie gerandomiseerd naar een van drie armen: een volledige dosis sotorasib plus panitumumab, een gereduceerde dosis sotorasib plus panitumumab, of TAS-102 of regorafenib. Het was een kleine studie, maar we zagen dat de PFS significant langer was in de arm met de standaarddosis sotorasib (5,6 maanden) versus de arm met TAS-102 of regorafenib (2,2 maanden, HR 0,49). De OS-data waren nog immatuur. Sotorasib lijkt dus werkzaam bij patiënten met een KRASG12C-mutatie en nu wordt geprobeerd deze behandeling in eerdere behandellijnen in te zetten. Er lopen gerandomiseerde studies naar sotorasib in tweede en eerste behandellijn, ook in combinatie met chemotherapie, om te evalueren wat dit middel eerder in het ziekteproces kan betekenen.
Referenties
1. Bond MJ, et al. Lancet Oncol 2023;24:757-71.
2. Punt CJ, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2): abstr LBA27.
3. Shiu K-K, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2): abstr LBA32.
4. Verschoor YL, et al. Ann Oncol 2023;34(suppl_2): abstr LBA31.
5. Chalabi M, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7): abstr LBA7.
6. Pietrantonio F, et al. Ann Oncol 2023;34(suppl_2): abstr LBA10.
In een podcast bespreken prof. dr. ir. Koos van der Hoeven en dr. Jeanine Roodhart naast bovenstaande studies ook de CONVERT-studie en de CAPability-01-studie. Daarnaast gaan zij in op onderzoek naar pembrolizumab plus vorinostat bij gemetastaseerd anuscarcinoom, organoïden als biomarker voor gepersonaliseerde behandeling bij gemetastaseerd CRC en onderzoek naar welke patiënten met gemetastaseerd CRC baat hebben bij triple-chemotherapie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts