De resultaten van de LITESPARK-005-studie laten zien dat belzutifan een statistisch significant betere progressievrije overleving en algeheel responspercentage geeft dan everolimus bij uitgebreid voorbehandelde patiënten met heldercellig niercelcarcinoom. “Dit is de eerste positieve gerandomiseerde fase 3-studie met belzutifan bij patiënten met gevorderd niercelcarcinoom die eerder behandeld zijn met zowel immunotherapie als een angiogeneseremmer”, zei dr. Laurence Albiges (Villejuif, Frankrijk), die deze resultaten tijdens het ESMO Congress 2023 presenteerde.
De HIF-pathway speelt een belangrijke rol in de pathogenese van heldercellig niercelcarcinoom (ccRCC). “Belzutifan is een eerste in zijn klasse, orale HIF-2a-remmer die de heterodimerisatie van HIF-2a en HIF-1b blokkeert en zo downstream oncogene pathways remt”, zei Laurence Albiges. “Het middel heeft inmiddels klinische activiteit laten zien bij eerder behandelde ccRCC-patiënten.”1,2 Albiges presenteerde de eerste resultaten van de gerandomiseerde fase 3-LITESPARK-005-studie naar belzutifan versus everolimus bij ccRCC.3 In deze studie werden patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd ccRCC met ziekteprogressie op maximaal drie eerdere behandellijnen (met minstens een vascular endothelial growth factor-tyrosinekinaseremmer en een immuuncheckpointremmer) gerandomiseerd naar belzutifan (120 mg/dag, n=374) of everolimus (10 mg/dag, n=372). De coprimaire uitkomstmaten waren progressievrije overleving (PFS) en algehele overleving (OS). Albiges presenteerde de resultaten van zowel interimanalyse 1 (na een follow-up van 18,4 maanden) als interimanalyse 2 (na een follow-up van 25,7 maanden).
Significant betere PFS
Belzutifan gaf een significant betere PFS dan everolimus in zowel de eerste (HR 0,75; p<0,01) als de tweede interimanalyse (HR 0,74), zei Albiges. De mediane PFS was 5,6 maanden in beide armen, maar het percentage patiënten dat na twaalf maanden vrij van progressie was, bleek 17,6% met everolimus versus 33,7% met belzutifan. Na achttien maanden was dit respectievelijk 9,0 versus 22,5%. Alle subgroepen leken voordeel te hebben van belzutifan, ook patiënten met een intermediaire of slechte International mRCC Database Consortium (IMDC)-score. De mediane OS was ongeveer 21 maanden met belzutifan versus ongeveer 18 maanden met everolimus in beide interimanalyses. Dit verschil was niet statistisch significant (HR 0,87; p=0,96 in interimanalyse 1 en HR 0,88 in interimanalyse 2). In totaal was 50,6% van de patiënten in de everolimusgroep en 55,2% van de patiënten in de belzutifangroep na achttien maanden nog in leven.
Anemie en hypoxie
Een behandeling met belzutifan gaf in interimanalyse 1 een statistisch significant betere ORR dan everolimus (21,9 versus 3,5%; p<0,0001). Albiges: “In de belzutifangroep nam het responspercentage toe met de tijd tot 22,7% ten tijde van interimanalyse 2, terwijl dit op 3,5% bleef steken in de everolimusgroep. Ook behaalde 3,5% van de patiënten in de belzutifangroep een complete respons.” De mediane duur van respons was 19,5 maanden met belzutifan versus 13,7 maanden met everolimus.
Het percentage patiënten met behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger was ongeveer 39% in beide studiearmen. “Interessant was dat 5,9% van de patiënten in de belzutifangroep de behandeling staakte wegens toxiciteit versus 14,7% in de everolimusgroep. Belangrijke bijwerkingen van graad 3 of hoger van belzutifan waren anemie en hypoxie, beide gerelateerd aan het werkingsmechanisme van dit middel. “Deze resultaten van de LITESPARK-005 laten zien dat HIF-2a-remming een nieuw therapeutisch werkingsmechanisme is voor ccRCC,” concludeerde Albiges.
Referenties
1. Choueiri TK, et al. Lancet Oncol 2023;24:553-62.
2. Choueiri TK, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2): abstr LBA87.
3. Albiges L, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2): abstr LBA88.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2023 vol 8 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. John Haanen, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Op het gebied van niercelcarcinoom (RCC) werden tijdens het ESMO Congress 2023 niet echt practice changing ontwikkelingen gepresenteerd, maar er waren enkele interessante studies met belzutifan. Op basis van de resultaten daarvan verwacht ik dat dit middel geregistreerd zal worden voor de behandeling van heldercellig (cc) RCC.
Belzutifan is een interessant middel, een HIF-2a-remmer. HIF-2a en HIF-1b zijn transcriptiefactoren die aan elkaar moeten binden om genen aan te kunnen zetten. Het Von Hippel-Lindau-eiwit is belangrijk voor de afbraak van HIF. Op het moment dat HIF niet afgebroken wordt, zoals bij patiënten met de ziekte van Von Hippel-Lindau, vindt accumulatie van HIF plaats, wat uiteindelijk een driver is voor tumorgroei. Op basis van de chemische structuur van HIF-2a en HIF-1b is een molecuul ontwikkeld dat kan binden op de plek waar normaal HIF-1b bindt, om zo de activiteit van HIF-2a te remmen. William Kaelin Jr. ontving in 2019 de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde voor zijn werk rond HIF. In de Verenigde Staten is belzutifan al geregistreerd voor patiënten met een VHL-syndroom. Patiënten met ccRCC hebben ook vaak een VHL-probleem, wat leidt tot accumulatie van HIF. De verwachting was dus dat belzutifan bij ccRCC werkzaam zou zijn.
In Madrid werden resultaten van de LITESPARK-003 en -005 gepresenteerd.1,2 De fase 2-LITESPARK-003-studie omvatte twee cohorten. Het eerste cohort bestond uit behandelingsnaïeve ccRCC-patiënten en het tweede cohort uit patiënten met progressie op maximaal twee eerdere behandellijnen, waarvan minstens één lijn met immunotherapie.1 Alle patiënten werden behandeld met belzutifan plus cabozantinib. Als eerstelijnsbehandeling gaf deze combinatie een responspercentage van 70%. In latere behandellijnen lag het responspercentage beduidend lager. Het percentage patiënten dat na twee jaar vrij was van progressie (bepaald door de onderzoeker) was 57% in cohort 1 en 28% in cohort 2. Het toxiciteitsprofiel van belzutifan plus cabozantinib was min of meer een combinatie van de toxiciteitsprofielen van beide middelen apart. Cabozantinib gaf de kenmerkende bijwerkingen als maag-darmklachten, een hese stem, hypertensie en hand-voethuidreacties. Belzutifan wordt over het algemeen goed verdragen, maar twee belangrijke bijwerkingen zijn anemie en hypoxie. De anemie is een gevolg van het werkingsmechanisme van belzutifan. Dit middel remt namelijk de aanmaak van erytropoëtine, wat op zijn beurt weer nodig is voor de aanmaak van rode bloedcellen. Door het geven van een lage dosering erytropoëtine is de anemie goed te managen.
De LITESPARK-005-studie was een gerandomiseerde fase 3-studie waarin ccRCC-patiënten werden geïncludeerd die maximaal drie eerdere behandellijnen hadden ontvangen.2 De patiënten werden gerandomiseerd naar belzutifan of everolimus. Het grootste deel van de patiënten had een intermediaire International mRCC Database Consortium (IMDC)-score. Het PFS-percentage na achttien maanden was 22,5% met belzutifan en 9% met everolimus, met een statistisch significante HR van 0,74. De algehele overleving leek ook beter met belzutifan, maar die data waren nog niet matuur. Het middel is in Nederland nog niet beschikbaar, maar zal hopelijk wel beschikbaar komen voor de behandeling van ccRCC in latere behandellijnen, na immunotherapie en tyrosinekinaseremmers.
Referenties
1. Choueiri TK, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2): abstr LBA87.
2. Albiges L, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2): abstr LBA88.
In een podcast halen prof. dr. ir. Koos van der Hoeven en prof. dr. John Haanen naast bovenstaande studies ook kort twee andere studies met belzutifan aan: de LITESPARK-011 en LITESPARK-013. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts