“Het toevoegen van atezolizumab aan chemotherapie verbetert de progressievrije overleving (PFS) significant bij patiënten met gevorderd of gerecidiveerd endometriumcarcinoom”, zei dr. Nicoletta Colombo (Milaan, Italië) tijdens het ESMO Congress 2023. Zij presenteerde daar de resultaten van de AtTEnd-studie. “De verbetering in PFS werd voornamelijk gedreven door een groot effect in de mismatch-repairdeficiënte populatie.”
Op het moment dat de AtTEnd-studie opgezet werd, bestond de standaard eerstelijnsbehandeling voor gevorderd of gerecidiveerd endometriumcarcinoom uit een chemotherapieregime met carboplatine en paclitaxel, begon Nicoletta Colombo. “Maar ook immuuncheckpointremmers leken werkzaam bij endometriumcarcinoom, met name bij patiënten met een mismatch-repairdeficiëntie (dMMR).” AtTEnd is een door onderzoekers geïnitieerde fase 3-studie waarin het toevoegen van atezolizumab aan platinumbevattende chemotherapie is onderzocht bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerd, gevorderd of gerecidiveerd endometriumcarcinoom.1 In totaal werden 551 patiënten 2:1 gerandomiseerd naar chemotherapie plus atezolizumab of chemotherapie plus placebo, waarna een onderhoudsbehandeling met atezolizumab of placebo volgde tot ziekteprogressie. Duale primaire uitkomstmaten waren de PFS (in de dMMR- en all-comers-populatie) en algehele overleving (OS) in de all-comers-populatie (hiërarchisch getest).
Finale PFS-analyse
Colombo presenteerde allereerst de finale analyse van de PFS in de dMMR-populatie na een mediane follow-up van 26,2 maanden. “We zagen een zeer statistisch significante verbetering in PFS met atezolizumab versus placebo (HR 0,36; 95% BI 0,23-0,57; p=0,0005).” De mediane PFS was 6,9 maanden met placebo en nog niet behaald met atezolizumab. “Na twee jaar was 50,4% van de patiënten in de atezolizumabgroep vrij van progressie versus 16,0% van de patiënten in de placebogroep.” Ook in de all-comers-populatie werd een statistisch significant betere PFS gezien met atezolizumab versus placebo (HR 0,74; 95% BI 0,61-0,91; p=0,0219). De interimanalyse van de OS in de all-comers-populatie liet een trend naar een betere OS zien met atezolizumab. “Dit was ondanks het feit dat 24,3% van de patiënten in de placebogroep een volgende behandeling met een immuuncheckpointremmer had ontvangen”, zei Colombo. De drempel voor significantie was ten tijde van deze analyse nog niet behaald, maar de maturiteit van de data was nog maar 43%.
Kaukasisch versus Aziatisch
Wat betreft de secundaire uitkomstmaten rapporteerde Colombo een significante OS-verbetering in de dMMR-populatie, ondanks dat 40,9% van de patiënten in de placeboarm een volgende behandeling met een immuuncheckpointremmer had ontvangen (HR 0,41; 95% BI 0,22-0,76). Na twee jaar was 75,0% van de patiënten in de atezolizumabgroep nog in leven versus 54,2% van de patiënten in de placebogroep. In de MMR-proficiënte populatie werd geen PFS- of OS-voordeel gezien met atezolizumab.
Het PFS-voordeel met atezolizumab bleek in alle vooraf gespecificeerde subgroepen van de dMMR-populatie aanwezig. “In de all-comers-populatie zagen we een trend naar een groter voordeel met atezolizumab in de Kaukasische populatie ten opzichte van de Aziatische populatie”, zei Colombo. Tot slot liet zij zien dat het veiligheidsprofiel van atezolizumab plus chemotherapie hanteerbaar was, en overeenkwam met wat verwacht werd.
“Deze resultaten van de AtTEnd-studie bevestigen de werkzaamheid van immuuncheckpointremmers in combinatie met chemotherapie bij patiënten met gevorderd of gerecidiveerd endometriumcarcinoom, met name bij de dMMR-populatie”, concludeerde Colombo.
Klik hier voor de duiding voor de Nederlandse praktijk door dr. Judith Kroep.
Referentie
1. Colombo N, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2): abstr LBA40.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2023 vol 8 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Judith Kroep, internist-oncoloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
Een studie waarnaar werd uitgekeken is de KEYNOTE-A18-studie, waarin standaard chemoradiatie werd vergeleken met chemoradiatie plus pembrolizumab bij hoog-risico cervixcarcinoom.1 De tweejaars ziektevrije overleving ging significant omhoog van 21,7% naar 27%, met een hazard ratio van 0,7. De data wat betreft de algehele overleving (OS) waren nog niet matuur, de tweejaars-OS steeg van 81% naar 87%. Geconcludeerd werd dat dit een belangrijke verbetering is in deze hoog-risicogroep en een potentiële standaard, maar voor Nederland moeten we de OS-data afwachten.
Na de recente publicatie van de RUBY- (met dostarlimab) en de NRG-GY018-studie (met pembrolizumab) betreffende toevoegen van immunotherapie aan standaard chemotherapie in de eerste lijn bij gevorderd of recidief endometriumcarcinoom werden nu twee soortgelijke studies gepresenteerd, de AtTEnd- (met atezolizumab) en DUO-E-studie(met durvalumab). In de fase 3-AtTEnd-studie werd chemotherapie met of zonder atezolizumab onderzocht in de gevorderde of gerecidiveerde setting bij endometriumcarcinoom.2 In de groep met mismatch-repairdeficiëntie (dMMR) was een significante verbetering zichtbaar van de ziektevrije overleving, van 6,9 maanden naar nog niet bereikt, met een hazard ratio van 0,36. In de all-comers-populatie werd geen significant voordeel gezien (HR 0,74). De vraag is of in de dMMR-groep nog chemotherapie nodig is naast immunotherapie; dat wordt momenteel in de DOMENICA- en KEYNOTE-C93-studie onderzocht.
Een soortgelijke studie was de fase 3-DUO-E-studie, waarin chemotherapie met of zonder durvalumab werd onderzocht, alleen had deze studie nog een derde arm waarin naast durvalumab ook de PARP-remmer olaparib werd toegevoegd.3,4 In de dMMR-groep verbeterde de ziektevrije overleving significant met durvalumab (HR 0,42) en met de combinatie durvalumab en olaparib (HR 0,41). In deze groep zou je dus de PARP-remmer niet toe hoeven voegen. In de MMR-proficiënte groep werd wel een voordeel gezien van toevoeging van de PARP-remmer, de HR was 0,77 met durvalumab en 0,57 met de combinatie van durvalumab en olaparib.
In Nederland wordt de MMR-status al standaard bepaald. Moleculaire classificatie kan naast prognostisch ook van predictieve waarde zijn, zoals ook blijkt uit de moleculaire-classificatiedata van de RUBY-studie, waarin chemotherapie met of zonder dostarlimab werd onderzocht.5 In deze studie vertoonden patiënten met een POLε-mutatie geen ziekteprogressie en de OS was 100%. In de dMMR-groep ging de tweejaars-OS van 55% naar 77%, en opvallend was dat zelfs in de TP53-gemuteerde groep een voordeel werd gezien. In de restgroep zonder specifiek moleculair profiel werd geen voordeel gezien van het toevoegen van immunotherapie. Voor de dMMR-groep kan toevoeging van immunotherapie elk moment vergoed worden, in Nederland gaat het op dit moment om dostarlimab. In de MMR-proficiënte groep zal nog fine-tuning moeten volgen op basis van het moleculaire profiel.
In een mooie, vooruitstrevende pilotstudie uit Nederland werd neoadjuvant pembrolizumab gegeven aan tien patiënten met dMMR endometriumcarcinoom.6 De conclusie was dat dit veilig kon. Na twee kuren à drie weken pembrolizumab werd geen graad 3- of 4-toxiciteit gezien, en het responspercentage was 37,5%. De onderzoekers lieten ook zien dat die respons gerelateerd was aan de T-celexpansie in het resectiepreparaat, met name de CD8+ T-cellen.
Referenties
1. Lorusso D, et al. Ann Oncol 2023;34(suppl_2): abstr LBA38.
2. Colombo N, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2): abstr LBA40.
3. Westin SN, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2): abstr LBA41.
4. Westin SN, et al. J Clin Oncol 2023;doi: 10.1200/JCO.23.02132.
5. Mirza MR, et al. Ann Oncol 2023;34(suppl 2): abstr 740MO.
6. De Bruyn M, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl_2): abstr 742MO.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt dr. Judith Kroep naast bovenstaande studies onder andere de stand van zaken met PARP-remmers en immunotherapie bij ovariumcarcinoom. Ze bespreekt ook de UTOLO-studie met olaparib als onderhoudsbehandeling en de update van de NRG-GY018-studie met chemotherapie en pembrolizumab bij gevorderd of gerecidiveerd endometriumcarcinoom. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts