De selectieve RET-kinaseremmer selpercatinib vertoonde superieure effectiviteit ten opzichte van cabozantinib en vandetanib in de eerste lijn bij patiënten met gevorderd, RET-gemuteerd medullair schildkliercarcinoom. “Deze data ondersteunen dat selpercatinib een nieuwe standaard kan zijn in de eerste lijn voor patiënten met gemetastaseerd medullair schildkliercarcinoom”, zei dr. Julien Hadoux (Villejuif, Frankrijk), die deze resultaten presenteerde tijdens het ESMO Congress 2023.
Medullair schildkliercarcinoom (MTC) betreft 5% van alle schildkliercarcinomen. Mutaties in RET, coderend voor een tyrosinekinasereceptor, komen voor bij vrijwel alle patiënten met erfelijke MTC, en bij tot 90% van de patiënten met gevorderde ziekte. De multikinaseremmers cabozantinib en vandetanib zijn goedgekeurde behandelopties in de eerste lijn bij gevorderd MTC, maar remmen RET suboptimaal, naast vele andere kinases. De selectieve RET-kinaseremmer selpercatinib vertoonde veelbelovende activiteit in een fase 1/2-studie, wat leidde tot wereldwijde goedkeuring voor de behandeling van patiënten met gevorderd, RET-gemuteerd MTC.1
LIBRETTO-531
De fase 3-LIBRETTO-531-studie is de eerste studie waarin selpercatinib direct wordt vergeleken met cabozantinib en vandetanib. In deze internationale studie werden 291 patiënten geïncludeerd met lokaal gevorderd of gemetastaseerd, RET-gemuteerd MTC die niet eerder behandeld waren met kinaseremmers. De patiënten werden 2:1 gerandomiseerd tussen selpercatinib (160 mg BID) in de experimentele arm en cabozantinib (140 mg QD) of vandetanib (300 mg QD) naar keuze van de onderzoeker in de controlearm. Cross-over naar selpercatinib was toegestaan voor patiënten in de controlearm die progressie vertoonden. De progressievrije overleving (PFS) was de primaire uitkomstmaat. Julien Hadoux presenteerde de resultaten van de eerste interimanalyse.2,3
Significante verbetering
Bij een mediane follow-up van twaalf maanden werd de mediane PFS niet bereikt in de selpercatinibarm, en was 16,8 maanden in de controlearm (HR 0,28; p<0,0001). “Deze studie bereikte haar primaire uitkomst. Selpercatinib vertoonde een statistisch en klinisch significante verbetering in PFS in vergelijking met cabozantinib of vandetanib”, meldde Hadoux. Een PFS-voordeel was zichtbaar in alle geanalyseerde subgroepen, ook bij verschillende RET-mutaties.
De mediane treatment failure-free survival (TFFS) – gedefinieerd als de tijd van randomisatie tot progressieve ziekte, stoppen met de behandeling vanwege bijwerkingen of overlijden – werd niet bereikt in de selpercatinibarm en was 13,9 maanden in de controlearm (HR 0,25; p<0,0001).
Het objectieve responspercentage was 69% in de selpercatinibarm, waaronder 12% complete responsen, versus 39% in de controlearm, waaronder 4% complete responsen. De mediane responsduur werd niet bereikt met selpercatinib en was 16,6 maanden in de controlearm.
Ten tijde van de analyse was 95% van de patiënten in de experimentele arm in leven, tegenover 86% in de controlearm (HR 0,37; p=0,03). “Deze data zijn nog niet matuur en een langere follow-up is nodig om dit te bevestigen”, aldus Hadoux.
Beter veiligheidsprofiel
“Het veiligheidsprofiel van selpercatinib was beter dan dat van cabozantinib of vandetanib”, vervolgde hij. Behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger kwamen voor bij 53% van de patiënten in de selpercatinibarm en bij 76% in de controlearm. Dosisreducties waren minder vaak nodig met selpercatinib dan met cabozantinib of vandetanib, en minder patiënten moesten permanent stoppen met de behandeling. De meeste bijwerkingen kwamen vaker voor in de controlearm dan in de selpercatinibarm, met uitzondering van hypertensie en droge mond.
Hadoux: “Deze resultaten benadrukken het belang van RET-selectiviteit en tijdige implementatie van biomarkertests voor patiënten met gemetastaseerd MTC.”
Referenties
1. Wirth LJ, et al. N Engl J Med 2020;383:825-35.
2. Hadoux J, et al. Ann Oncol 2023;34(suppl_2): abstr LBA3.
3. Hadoux J, et al. N Engl J Med 2023;389:1851-61.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2023 vol 8 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
