Een behandeling met chemotherapie plus durvalumab gevolgd door een onderhoudsbehandeling met durvalumab of durvalumab plus olaparib gaf een significante verbetering van de progressievrije overleving (PFS) bij patiënten met gevorderd of gerecidiveerd endometriumcarcinoom. Dit bleek uit de resultaten van de DUO-E-studie, die dr. Shannon Westin (Houston, Verenigde Staten) presenteerde tijdens het ESMO Congress 2023. “Het gerapporteerde PFS-voordeel was het grootst in de subgroep van patiënten met mismatch-repairdeficiënte tumoren.”
Combinaties van immuno- en chemotherapie hebben werkzaamheid laten zien bij patiënten met endometriumcarcinoom.1,2 Of het toevoegen van een PARP-remmer de uitkomsten van deze patiënten verder kan verbeteren is onderzocht in de fase 3-DUO-E-studie. In deze studie werden patiënten met nieuw-gediagnosticeerd, gevorderd of gerecidiveerd endometriumcarcinoom 1:1:1 gerandomiseerd naar een controlearm waarin zij een behandeling met chemotherapie plus placebo ontvingen, gevolgd door onderhoud met placebo (n=241), of twee experimentele armen. De eerste experimentele arm bestond uit een behandeling met chemotherapie plus durvalumab gevolgd door onderhoud met durvalumab plus placebo (de durva-arm, n=238). De tweede experimentele arm bestond uit een behandeling met chemotherapie plus durvalumab gevolgd door onderhoud met durvalumab plus olaparib (de durva+ola-arm, n=239). De duale primaire uitkomstmaten waren de PFS in de durva- versus de controlearm en de PFS in de durva+ola- versus de controlearm. De algehele overleving (OS) was een belangrijke secundaire uitkomtmaat. Shannon Westin presenteerde de primaire analyse van de PFS in de intention-to-treat (ITT)-populatie en de eerste geplande interimanalyse van de OS.3
Verdubbeling PFS-percentage
“De DUO-E-studie behaalde de primaire uitkomstmaten”, zei Westin. De PFS was significant beter in de durva-arm dan in de controlearm (HR 0,71; p=0,0003). Het toevoegen van olaparib gaf een verdere verbetering van de PFS (HR 0,55; p<0,0001). “In de durva+ola-arm zagen we een verdubbeling van het percentage patiënten dat progressievrij was na achttien maanden, van 21,7% in de controlearm naar 46,3% in de durva+ola-arm. De subgroepanalyes van de durva- versus de controlearm lieten een consistent PFS-voordeel zien met durvalumab in alle subgroepen, behalve bij Aziatische patiënten. “De reden hiervoor is onduidelijk, maar dit wordt nader onderzocht.”
Trend naar betere OS
Ook in de populatie met mismatch-repairdeficiëntie (dMMR) (20% van de studiepopulatie) rapporteerde de DUO-E-studie een betere PFS in zowel de durva- als de durva+ola-arm ten opzichte van de controlearm (HR respectievelijk 0,42 en 0,41). In de MMR-proficiënte populatie werd ook een betere PFS gezien in de durva-arm dan in de controlearm (HR 0,77). Dit voordeel was groter in de durva+ola-arm ten opzichte van de controlearm (HR 0,57). De interimanalyse van de OS liet op dit moment nog geen statistisch significant verschil zien tussen de drie studiearmen, maar wel een trend naar een betere OS in de beide experimentele armen.
Het veiligheidsprofiel van de studiearmen kwam overeen met de veiligheidsprofielen van elk van de middelen, zei Westin. Bijwerkingen van graad 3 of hoger die bij meer dan 5% van de patiënten optraden, waren neutropenie, anemie, trombocytopenie, leukemie en vermoeidheid/asthenie. “Deze traden met name op in de chemotherapiefase.”
Westin concludeerde dat de DUO-E-studie de eerste fase 3-studie is die laat zien dat durvalumab plus olaparib een PFS-voordeel geeft. “Hiermee biedt deze studie nieuwe behandelopties voor patiënten met gevorderd of gerecidiveerd endometriumcarcinoom”, aldus Westin. De resultaten van de DUO-E-studie zijn gelijktijdig met deze presentatie gepubliceerd in de Journal of Clinical Oncology.4
Klik hier voor de duiding voor de Nederlandse praktijk door dr. Judith Kroep.
Referenties
1. Mirza MR, et al. N Engl J Med 2023;388:2145-58.
2. Eskander RN, et al. N Engl J Med 2023;388:2159-70.
3. Westin SN, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2): abstr LBA41.
4. Westin SN, et al. J Clin Oncol 2023. doi: 10.1200/JCO.23.02132.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2023 vol 8 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Judith Kroep, internist-oncoloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
Een studie waarnaar werd uitgekeken is de KEYNOTE-A18-studie, waarin standaard chemoradiatie werd vergeleken met chemoradiatie plus pembrolizumab bij hoog-risico cervixcarcinoom.1 De tweejaars ziektevrije overleving ging significant omhoog van 21,7% naar 27%, met een hazard ratio van 0,7. De data wat betreft de algehele overleving (OS) waren nog niet matuur, de tweejaars-OS steeg van 81% naar 87%. Geconcludeerd werd dat dit een belangrijke verbetering is in deze hoog-risicogroep en een potentiële standaard, maar voor Nederland moeten we de OS-data afwachten.
Na de recente publicatie van de RUBY- (met dostarlimab) en de NRG-GY018-studie (met pembrolizumab) betreffende toevoegen van immunotherapie aan standaard chemotherapie in de eerste lijn bij gevorderd of recidief endometriumcarcinoom werden nu twee soortgelijke studies gepresenteerd, de AtTEnd- (met atezolizumab) en DUO-E-studie(met durvalumab). In de fase 3-AtTEnd-studie werd chemotherapie met of zonder atezolizumab onderzocht in de gevorderde of gerecidiveerde setting bij endometriumcarcinoom.2 In de groep met mismatch-repairdeficiëntie (dMMR) was een significante verbetering zichtbaar van de ziektevrije overleving, van 6,9 maanden naar nog niet bereikt, met een hazard ratio van 0,36. In de all-comers-populatie werd geen significant voordeel gezien (HR 0,74). De vraag is of in de dMMR-groep nog chemotherapie nodig is naast immunotherapie; dat wordt momenteel in de DOMENICA- en KEYNOTE-C93-studie onderzocht.
Een soortgelijke studie was de fase 3-DUO-E-studie, waarin chemotherapie met of zonder durvalumab werd onderzocht, alleen had deze studie nog een derde arm waarin naast durvalumab ook de PARP-remmer olaparib werd toegevoegd.3,4 In de dMMR-groep verbeterde de ziektevrije overleving significant met durvalumab (HR 0,42) en met de combinatie durvalumab en olaparib (HR 0,41). In deze groep zou je dus de PARP-remmer niet toe hoeven voegen. In de MMR-proficiënte groep werd wel een voordeel gezien van toevoeging van de PARP-remmer, de HR was 0,77 met durvalumab en 0,57 met de combinatie van durvalumab en olaparib.
In Nederland wordt de MMR-status al standaard bepaald. Moleculaire classificatie kan naast prognostisch ook van predictieve waarde zijn, zoals ook blijkt uit de moleculaire-classificatiedata van de RUBY-studie, waarin chemotherapie met of zonder dostarlimab werd onderzocht.5 In deze studie vertoonden patiënten met een POLε-mutatie geen ziekteprogressie en de OS was 100%. In de dMMR-groep ging de tweejaars-OS van 55% naar 77%, en opvallend was dat zelfs in de TP53-gemuteerde groep een voordeel werd gezien. In de restgroep zonder specifiek moleculair profiel werd geen voordeel gezien van het toevoegen van immunotherapie. Voor de dMMR-groep kan toevoeging van immunotherapie elk moment vergoed worden, in Nederland gaat het op dit moment om dostarlimab. In de MMR-proficiënte groep zal nog fine-tuning moeten volgen op basis van het moleculaire profiel.
In een mooie, vooruitstrevende pilotstudie uit Nederland werd neoadjuvant pembrolizumab gegeven aan tien patiënten met dMMR endometriumcarcinoom.6 De conclusie was dat dit veilig kon. Na twee kuren à drie weken pembrolizumab werd geen graad 3- of 4-toxiciteit gezien, en het responspercentage was 37,5%. De onderzoekers lieten ook zien dat die respons gerelateerd was aan de T-celexpansie in het resectiepreparaat, met name de CD8+ T-cellen.
Referenties
1. Lorusso D, et al. Ann Oncol 2023;34(suppl_2): abstr LBA38.
2. Colombo N, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2): abstr LBA40.
3. Westin SN, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2): abstr LBA41.
4. Westin SN, et al. J Clin Oncol 2023;doi: 10.1200/JCO.23.02132.
5. Mirza MR, et al. Ann Oncol 2023;34(suppl 2): abstr 740MO.
6. De Bruyn M, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl_2): abstr 742MO.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt dr. Judith Kroep naast bovenstaande studies onder andere de stand van zaken met PARP-remmers en immunotherapie bij ovariumcarcinoom. Ze bespreekt ook de UTOLO-studie met olaparib als onderhoudsbehandeling en de update van de NRG-GY018-studie met chemotherapie en pembrolizumab bij gevorderd of gerecidiveerd endometriumcarcinoom. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts