Combinatie van pembrolizumab met chemoradiatie resulteerde in een significante verbetering van de progressievrije overleving bij nieuw-gediagnosticeerde patiënten met hoog-risico, lokaal gevorderd cervixcarcinoom. Dat blijkt uit de eerste interimresultaten van een fase 3-studie, die dr. Domenica Lorusso (Rome, Italië) presenteerde tijdens het ESMO congres 2023.
Chemoradiatie gevolgd door brachytherapie vormt al meer dan twintig jaar de standaardbehandeling voor patiënten met lokaal gevorderd cervixcarcinoom. Combinatie met immunotherapie zou het effect van chemoradiatie kunnen verbeteren. Klinische studies met de PD-1-remmer pembrolizumab toonden veelbelovende resultaten bij patiënten met gemetastaseerde of gerecidiveerde ziekte.1,2
Pembrolizumab plus chemoradiatie
In de ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18-studie werd de combinatie van pembrolizumab met chemoradiatie geëvalueerd bij niet eerder behandelde patiënten met hoog-risico, lokaal gevorderd cervixcarcinoom (stadium IB2-IIB en klierpositief, of stadium III-IVA).
In deze wereldwijde fase 3-studie werden 1.060 patiënten 1:1 gerandomiseerd tussen chemoradiatie (cisplatine en uitwendige bestraling) plus pembrolizumab (200 mg, Q3W, vijf cycli), gevolgd door brachytherapie en daarna onderhoudstherapie met pembrolizumab (400 mg, Q6W, vijftien cycli), of hetzelfde schema met placebo in plaats van pembrolizumab. De primaire uitkomstmaten waren de progressievrije overleving (PFS) en algehele overleving (OS). Domenica Lorusso presenteerde de eerste interimresultaten bij een mediane follow-up van 17,9 maanden. In beide armen had 11% van de patiënten de behandeling voltooid, en was ruim de helft nog onder behandeling.3
PFS-voordeel
“Voor de PFS was de HR 0,70 (p=0,002), wat wijst op een statistisch significante en klinisch relevante vermindering van het risico op progressie in de pembrolizumab-arm. Daarmee behaalden we de primaire uitkomst”, meldde Lorusso. Na 24 maanden was 68% van de patiënten in de pembrolizumab-arm vrij van progressie, tegenover 57% in de placeboarm. Een PFS-voordeel was zichtbaar in alle geanalyseerde subgroepen.
De OS-data waren nog niet matuur, maar een trend was zichtbaar in verbetering van de OS in de pembrolizumab-arm (HR 0,73; 95% BI 0,49-1,07). Na 24 maanden was 87% van de patiënten in de pembrolizumab-arm en 81% in de placeboarm nog in leven. Het objectieve responspercentage was 79% met pembrolizumab en 76% met placebo.
Hanteerbare bijwerkingen
“Het veiligheidsprofiel van pembrolizumab plus chemoradiatie was hanteerbaar en zoals verwacht”, aldus Lorusso. Bijwerkingen van graad 3 of hoger kwamen voor bij 75% van de patiënten in de pembrolizumab-arm en 69% in de placeboarm. Immuungerelateerde bijwerkingen traden frequenter op met pembrolizumab (33% versus 12%), maar meestal van graad 1 of 2. In de pembrolizumab-arm kreeg minder dan 3% van de patiënten te maken met colitis, en diarree kwam in beide armen ongeveer even vaak voor.
Er was geen klinisch relevant verschil in de scores voor de globale gezondheidsstatus en fysiek functioneren. “Dit suggereert dat er geen nadelig effect is op de kwaliteit van leven in de pembrolizumab-arm.”
“Deze data bieden ondersteuning voor pembrolizumab plus chemoradiatie als een nieuwe potentiële behandelstandaard voor patiënten met nieuw-gediagnosticeerd, hoog-risico, lokaal gevorderd cervixcarcinoom”, concludeerde Lorusso.
Referenties
1. Chung HC, et al. J Clin Oncol 2019;37:1470-8.
2. Colombo N, et al. N Engl J Med 2021;385:1856-67.
3. Lorusso D, et al. Ann Oncol 2023;34(suppl_2): abstr LBA38.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2023 vol 8 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Judith Kroep, internist-oncoloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
Een studie waarnaar werd uitgekeken is de KEYNOTE-A18-studie, waarin standaard chemoradiatie werd vergeleken met chemoradiatie plus pembrolizumab bij hoog-risico cervixcarcinoom.1 De tweejaars ziektevrije overleving ging significant omhoog van 21,7% naar 27%, met een hazard ratio van 0,7. De data wat betreft de algehele overleving (OS) waren nog niet matuur, de tweejaars-OS steeg van 81% naar 87%. Geconcludeerd werd dat dit een belangrijke verbetering is in deze hoog-risicogroep en een potentiële standaard, maar voor Nederland moeten we de OS-data afwachten.
Na de recente publicatie van de RUBY- (met dostarlimab) en de NRG-GY018-studie (met pembrolizumab) betreffende toevoegen van immunotherapie aan standaard chemotherapie in de eerste lijn bij gevorderd of recidief endometriumcarcinoom werden nu twee soortgelijke studies gepresenteerd, de AtTEnd- (met atezolizumab) en DUO-E-studie(met durvalumab). In de fase 3-AtTEnd-studie werd chemotherapie met of zonder atezolizumab onderzocht in de gevorderde of gerecidiveerde setting bij endometriumcarcinoom.2 In de groep met mismatch-repairdeficiëntie (dMMR) was een significante verbetering zichtbaar van de ziektevrije overleving, van 6,9 maanden naar nog niet bereikt, met een hazard ratio van 0,36. In de all-comers-populatie werd geen significant voordeel gezien (HR 0,74). De vraag is of in de dMMR-groep nog chemotherapie nodig is naast immunotherapie; dat wordt momenteel in de DOMENICA- en KEYNOTE-C93-studie onderzocht.
Een soortgelijke studie was de fase 3-DUO-E-studie, waarin chemotherapie met of zonder durvalumab werd onderzocht, alleen had deze studie nog een derde arm waarin naast durvalumab ook de PARP-remmer olaparib werd toegevoegd.3,4 In de dMMR-groep verbeterde de ziektevrije overleving significant met durvalumab (HR 0,42) en met de combinatie durvalumab en olaparib (HR 0,41). In deze groep zou je dus de PARP-remmer niet toe hoeven voegen. In de MMR-proficiënte groep werd wel een voordeel gezien van toevoeging van de PARP-remmer, de HR was 0,77 met durvalumab en 0,57 met de combinatie van durvalumab en olaparib.
In Nederland wordt de MMR-status al standaard bepaald. Moleculaire classificatie kan naast prognostisch ook van predictieve waarde zijn, zoals ook blijkt uit de moleculaire-classificatiedata van de RUBY-studie, waarin chemotherapie met of zonder dostarlimab werd onderzocht.5 In deze studie vertoonden patiënten met een POLε-mutatie geen ziekteprogressie en de OS was 100%. In de dMMR-groep ging de tweejaars-OS van 55% naar 77%, en opvallend was dat zelfs in de TP53-gemuteerde groep een voordeel werd gezien. In de restgroep zonder specifiek moleculair profiel werd geen voordeel gezien van het toevoegen van immunotherapie. Voor de dMMR-groep kan toevoeging van immunotherapie elk moment vergoed worden, in Nederland gaat het op dit moment om dostarlimab. In de MMR-proficiënte groep zal nog fine-tuning moeten volgen op basis van het moleculaire profiel.
In een mooie, vooruitstrevende pilotstudie uit Nederland werd neoadjuvant pembrolizumab gegeven aan tien patiënten met dMMR endometriumcarcinoom.6 De conclusie was dat dit veilig kon. Na twee kuren à drie weken pembrolizumab werd geen graad 3- of 4-toxiciteit gezien, en het responspercentage was 37,5%. De onderzoekers lieten ook zien dat die respons gerelateerd was aan de T-celexpansie in het resectiepreparaat, met name de CD8+ T-cellen.
Referenties
1. Lorusso D, et al. Ann Oncol 2023;34(suppl_2): abstr LBA38.
2. Colombo N, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2): abstr LBA40.
3. Westin SN, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2): abstr LBA41.
4. Westin SN, et al. J Clin Oncol 2023;doi: 10.1200/JCO.23.02132.
5. Mirza MR, et al. Ann Oncol 2023;34(suppl 2): abstr 740MO.
6. De Bruyn M, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl_2): abstr 742MO.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt dr. Judith Kroep naast bovenstaande studies onder andere de stand van zaken met PARP-remmers en immunotherapie bij ovariumcarcinoom. Ze bespreekt ook de UTOLO-studie met olaparib als onderhoudsbehandeling en de update van de NRG-GY018-studie met chemotherapie en pembrolizumab bij gevorderd of gerecidiveerd endometriumcarcinoom. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts