Neoadjuvante behandeling met twee kuren pembrolizumab is veilig en haalbaar bij patiënten met mismatch-repairdeficiënt endometriumcarcinoom, en induceert radiologische en pathologische responsen, blijkt uit een Nederlandse fase 1-studie. Dr. Marco de Bruyn (UMC Groningen) presenteerde deze resultaten tijdens het ESMO Congress 2023.
Patiënten met gevorderd of gerecidiveerd mismatch-repairdeficiënt (dMMR) endometriumcarcinoom vertonen goede respons op behandeling met immuuncheckpointremmers. Neoadjuvante immunotherapie geeft zeer goede resultaten bij dMMR colorectaal carcinoom, maar de rol hiervan bij dMMR endometriumcarcinoom is nog niet eerder onderzocht.
In een fase 1-studie evalueerden Marco de Bruyn en collega’s de veiligheid en haalbaarheid van neoadjuvant pembrolizumab bij tien patiënten met resectabel dMMR endometriumcarcinoom (stadium I-III).1 De patiënten kregen twee drieweekse kuren pembrolizumabmonotherapie (200 mg intraveneus) in de standaard wachttijd tussen dMMR-diagnose en hysterectomie.
Veiligheid en respons
“Het veiligheidsprofiel in deze studie was zoals we zouden verwachten op basis van behandeling met een PD-1-antilichaam alleen. We zagen geen bijwerkingen van graad 3 of 4”, meldde De Bruyn. Behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 1 of 2 kwamen voor bij negen van de tien patiënten, waaronder vermoeidheid, myalgie en artralgie.
Een radiologische respons was zichtbaar bij 37,5% van de patiënten (95% BI 8,5-75,5%), en 50% vertoonde een pathologische respons. “Twee van de tien patiënten hadden een majeure pathologische respons, met minder dan 10% overgebleven levensvatbare tumorcellen na deze twee behandelkuren”, aldus De Bruyn.
Monoklonale T-celexpansie
Na de behandeling zagen de onderzoekers een toename van CD3+, CD8+ en CD19+ cellen in het tumormateriaal, maar er was geen duidelijke relatie met de respons. Wel was monoklonale expansie van T-cellen zichtbaar bij responders en niet bij non-responders. Met single-cell-RNA- en T-celreceptorsequencing lieten de onderzoekers zien dat het voornamelijk ging om verschillende soorten CD8+ T-cellen. Deze geëxpandeerde T-celklonen werden ook teruggevonden in de tumordrainerende lymfeklieren, waarbij sommige klonen alleen in één lymfeklier werden gevonden en andere klonen in meerdere klieren. “Deze data suggereren dat tumordrainerende lymfeklieren zijn betrokken bij de respons.”
“Neoadjuvante immunotherapie bij dMMR endometriumcarcinoom is haalbaar en induceert radiologische en pathologische responsen”, concludeerde De Bruyn. “We zijn gestart met een vervolgstudie waarin we de behandeling uitbreiden met negen kuren anti-PD-1-monotherapie zoals eerder gerapporteerd is voor rectaal carcinoom.”
Referentie
1. De Bruyn M, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl_2): abstr 742MO.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2023 vol 8 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Judith Kroep, internist-oncoloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
Een studie waarnaar werd uitgekeken is de KEYNOTE-A18-studie, waarin standaard chemoradiatie werd vergeleken met chemoradiatie plus pembrolizumab bij hoog-risico cervixcarcinoom.1 De tweejaars ziektevrije overleving ging significant omhoog van 21,7% naar 27%, met een hazard ratio van 0,7. De data wat betreft de algehele overleving (OS) waren nog niet matuur, de tweejaars-OS steeg van 81% naar 87%. Geconcludeerd werd dat dit een belangrijke verbetering is in deze hoog-risicogroep en een potentiële standaard, maar voor Nederland moeten we de OS-data afwachten.
Na de recente publicatie van de RUBY- (met dostarlimab) en de NRG-GY018-studie (met pembrolizumab) betreffende toevoegen van immunotherapie aan standaard chemotherapie in de eerste lijn bij gevorderd of recidief endometriumcarcinoom werden nu twee soortgelijke studies gepresenteerd, de AtTEnd- (met atezolizumab) en DUO-E-studie(met durvalumab). In de fase 3-AtTEnd-studie werd chemotherapie met of zonder atezolizumab onderzocht in de gevorderde of gerecidiveerde setting bij endometriumcarcinoom.2 In de groep met mismatch-repairdeficiëntie (dMMR) was een significante verbetering zichtbaar van de ziektevrije overleving, van 6,9 maanden naar nog niet bereikt, met een hazard ratio van 0,36. In de all-comers-populatie werd geen significant voordeel gezien (HR 0,74). De vraag is of in de dMMR-groep nog chemotherapie nodig is naast immunotherapie; dat wordt momenteel in de DOMENICA- en KEYNOTE-C93-studie onderzocht.
Een soortgelijke studie was de fase 3-DUO-E-studie, waarin chemotherapie met of zonder durvalumab werd onderzocht, alleen had deze studie nog een derde arm waarin naast durvalumab ook de PARP-remmer olaparib werd toegevoegd.3,4 In de dMMR-groep verbeterde de ziektevrije overleving significant met durvalumab (HR 0,42) en met de combinatie durvalumab en olaparib (HR 0,41). In deze groep zou je dus de PARP-remmer niet toe hoeven voegen. In de MMR-proficiënte groep werd wel een voordeel gezien van toevoeging van de PARP-remmer, de HR was 0,77 met durvalumab en 0,57 met de combinatie van durvalumab en olaparib.
In Nederland wordt de MMR-status al standaard bepaald. Moleculaire classificatie kan naast prognostisch ook van predictieve waarde zijn, zoals ook blijkt uit de moleculaire-classificatiedata van de RUBY-studie, waarin chemotherapie met of zonder dostarlimab werd onderzocht.5 In deze studie vertoonden patiënten met een POLε-mutatie geen ziekteprogressie en de OS was 100%. In de dMMR-groep ging de tweejaars-OS van 55% naar 77%, en opvallend was dat zelfs in de TP53-gemuteerde groep een voordeel werd gezien. In de restgroep zonder specifiek moleculair profiel werd geen voordeel gezien van het toevoegen van immunotherapie. Voor de dMMR-groep kan toevoeging van immunotherapie elk moment vergoed worden, in Nederland gaat het op dit moment om dostarlimab. In de MMR-proficiënte groep zal nog fine-tuning moeten volgen op basis van het moleculaire profiel.
In een mooie, vooruitstrevende pilotstudie uit Nederland werd neoadjuvant pembrolizumab gegeven aan tien patiënten met dMMR endometriumcarcinoom.6 De conclusie was dat dit veilig kon. Na twee kuren à drie weken pembrolizumab werd geen graad 3- of 4-toxiciteit gezien, en het responspercentage was 37,5%. De onderzoekers lieten ook zien dat die respons gerelateerd was aan de T-celexpansie in het resectiepreparaat, met name de CD8+ T-cellen.
Referenties
1. Lorusso D, et al. Ann Oncol 2023;34(suppl_2): abstr LBA38.
2. Colombo N, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2): abstr LBA40.
3. Westin SN, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2): abstr LBA41.
4. Westin SN, et al. J Clin Oncol 2023;doi: 10.1200/JCO.23.02132.
5. Mirza MR, et al. Ann Oncol 2023;34(suppl 2): abstr 740MO.
6. De Bruyn M, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl_2): abstr 742MO.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt dr. Judith Kroep naast bovenstaande studies onder andere de stand van zaken met PARP-remmers en immunotherapie bij ovariumcarcinoom. Ze bespreekt ook de UTOLO-studie met olaparib als onderhoudsbehandeling en de update van de NRG-GY018-studie met chemotherapie en pembrolizumab bij gevorderd of gerecidiveerd endometriumcarcinoom. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts