De resultaten van een fase 2-studie laten zien dat een enkele infusie met lifileucel geassocieerd was met een objectief responspercentage van 50% bij twaalf eerder behandelde patiënten met gevorderd mucosaal melanoom. Bovendien waren de responsen over het algemeen duurzaam: de mediane responsduur werd niet bereikt na een mediane follow-up van 35,7 maanden. Deze resultaten van de C-144-01-studie werden tijdens het ESMO Congress 2023 gepresenteerd door dr. Evidio Domingo-Musibay (Minneapolis, Verenigde Staten).
Gevorderd mucosaal melanoom is een zeldzame en moeilijk te behandelen vorm van kanker. Zo is behandeling met PD-1-remmers geassocieerd met een objectief responspercentage (ORR) van ongeveer 20% en een mediane algehele overleving van rond de elf maanden in gepoolde analyses.1,2
In de fase 2-C-144-01-studie wordt bij eerder behandelde patiënten met gevorderd cutaan of mucosaal melanoom de uitkomst onderzocht van lifileucel, een cellulaire immunotherapie gebaseerd op autologe tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL’s). Hiervoor ondergaan de patiënten eerst niet-myeloablatieve lymfodepletie en krijgen zij vervolgens een enkele infusie van lifileucel en toediening van IL-2 tussen dag 0 en 4.
Eerdere resultaten van de C-144-01-studie lieten zien dat een enkele infusie van lifileucel geassocieerd was met een ORR van 31,4% bij 153 uitvoerig voorbehandelde patiënten met gevorderd melanoom.3 De huidige analyse betreft de subgroep met gevorderd mucosaal melanoom.
Duurzame respons
De twaalf behandelde patiënten hadden een mediane leeftijd van 61,5 jaar, een groot ziektevolume en waren eerder behandeld met mediaan twee eerdere therapieën.4 83,3% van de patiënten was refractair tegen PD-1/PD-L1-remmers.
“Na een mediane follow-up van 35,7 maanden was behandeling met lifileucel geassocieerd met een ORR van 50,0% en was de mediane responsduur (DoR) niet bereikt. Vier van de zes responderende patiënten hadden een voortdurende respons op het moment van de analyse. De beste objectieve respons was een complete respons bij één patiënt, een partiële respons bij vijf patiënten en stabiele ziekte bij vier patiënten. Daarnaast was de DoR minimaal zes, twaalf of vierentwintig maanden bij respectievelijk 100, 83,3 en 66,7% van de responderende patiënten”, aldus Evidio Domingo-Musibay.
Toxiciteit en persistentie
Alle twaalf patiënten hadden na de behandeling neutropenie, leukopenie, lymfopenie en trombocytopenie van graad 3 of 4, wat volgens Domingo-Musibay past bij de niet-myeloablatieve lymfodepletie. “De meest voorkomende niet-hematologische bijwerkingen van graad 3 of 4 waren febriele neutropenie (58,3%) en hypotensie (33,3%).”
Een analyse van de tumor mutational burden (TMB) liet zien dat de gemiddelde TMB bij mucosale melanomen (n=4) aanzienlijk lager was dan bij cutane melanomen (n=47): 2,145 mutaties/Mb versus 10,47 mutaties/Mb. Tegelijkertijd was de persistentie van de TIL’s vergelijkbaar bij beide typen melanoom.
Referenties
1. D'Angelo SP, et al. J Clin Oncol 2017;35:226-35.
2. Hamid O, et al. Br J Cancer 2018;119:670-4.
3. Chesney J, et al. J Immunother Cancer 2022;10:e005755.
4. Grigoleit GU, et al. Ann Oncol 2023;34(suppl 2): abstr 1086MO.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date 2023 vol 8 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Karijn Suijkerbuijk, internist-oncoloog, UMC Utrecht
Tijdens het ESMO Congress 2023 werden er niet echt praktijkveranderende studies gepresenteerd wat betreft melanoom, maar wel een aantal interessante studies die het vermelden waard zijn.
Allereerst werd een update van de SECOMBIT-studie gepresenteerd, met een mediane follow-up van 56 maanden. In deze studie is gezocht naar de optimale sequentie van behandeling bij patiënten met BRAFV600-gemuteerd, gemetastaseerd melanoom.1 De eerdere resultaten van deze studie suggereerden dat patiënten die vroeg werden blootgesteld aan immunotherapie (dat wil zeggen startten met combinatie immunotherapie, of na acht weken BRAF/MEK-remming switchten naar immunotherapie) betere resultaten behaalden. Dit wordt bevestigd in deze geüpdatete analyse. Ook bleek dat patiënten die behandeld werden met BRAF/MEK-remming gevolgd door immunotherapie na progressie, een grotere kans hadden op de ontwikkeling van hersenmetastasen dan de patiënten bij wie immunotherapie direct of na inductie met BRAF/MEK-remming gegeven werd. Het is dus goed niet te lang te wachten met het geven van immunotherapie. Patiënten met verhoogde lactaatdehydrogenase (LDH)-waarden leken zelfs wat beter af als ze de sandwichbehandeling kregen (acht weken doelgerichte therapie gevolgd door immunotherapie tot progressie, gevolgd door weer doelgerichte therapie). Het is slechts een kleine fase 2-studie, maar patiënten met hoge LDH-waarden geven we in de praktijk ook wel eens een inductiebehandeling, en deze resultaten ondersteunen dat beleid.
Tevens werd een cohort patiënten met mucosaal melanoom gepresenteerd die in de C-144-01-studie behandeld waren met lifileucel, een therapie met tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL).2 De groep van patiënten met mucosaal melanoom is klein, maar wel een groep waarvoor we behoefte hebben aan nieuwe behandelopties. Deze TIL-therapie werd ingezet bij patiënten die progressie hadden op een PD-1- of PD-L1-remmer. Er zaten maar twaalf patiënten in dit cohort, dus we moeten de resultaten voorzichtig interpreteren, maar de onderzoekers rapporteerden een indrukwekkende responskans van 50%. De responsen hielden daarbij in veel gevallen meer dan een half jaar aan en soms wel langer dan een jaar. Het zou mooi zijn als we TIL-behandeling in de toekomst ook aan kunnen bieden aan patiënten met een gemetastaseerd mucosaal melanoom.
Bij stadium III-melanoom zijn veel ontwikkelingen op het gebied van neoadjuvante immunotherapie. In Madrid werd een analyse gepresenteerd van de Amerikaanse SWOG S1801-studie naar een neoadjuvante behandeling met pembrolizumab gevolgd door adjuvant pembrolizumab versus alleen adjuvant pembrolizumab bij patiënten met stadium III-IV, gereseceerd melanoom. Eerder werd gerapporteerd dat de eventvrije overleving (EFS) duidelijk beter was met de neoadjuvante behandeling met pembrolizumab.3 Dat verschil was groter dan we van tevoren hadden verwacht van een PD-1-remmer. Nu werden de percentages pathologische respons gepresenteerd.4 Die waren ook hoger dan verwacht. De major pathologische respons (MPR) was 51%, waarbij 40% van de patiënten een complete pathologische respons had. In eerdere kleinere studies naar een neoadjuvante behandeling met een PD-1-remmer lag het MPR-percentage rond de 30%. Daarbij was er in deze studie niet zo’n duidelijk plateau in de overlevingscurves voor patiënten met een MPR te zien, als we bij andere studies eerder zagen. Ten slotte was het verschil in recidiefvrije overleving tussen patiënten met en zonder een MPR relatief klein. Dit alles roept de vraag op in hoeverre de pathologische-responspercentages uit deze studie vergeleken kunnen worden met andere studies. We kijken uit naar de resultaten van de NADINA-studie, die naar verwachting volgend jaar gerapporteerd worden.
Referenties
1. Ascierto PA, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2): abstr 1083MO.
2. Grigoleit GU, et al. Ann Oncol 2023;34(suppl 2): abstr 1086MO.
3. Patel SP, et al. N Engl J Med 2023;388:813-23.
4. Patel SP, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2): abstr LBA48.
In een podcast bespreken prof. dr. ir. Koos van der Hoeven en prof. dr. Karijn Suijkerbuijk naast bovenstaande studies ook de NIBIT-M2-studie, een fase 3-studie naar tebentafusp bij patiënten met uveaal melanoom, en de RELATIVITY-47-studie. Tevens gaan zij in op een behandeling met bemcentinib in combinatie met dabrafenib/trametinib of pembrolizumab bij gemetastaseerd melanoom, en de intrathecale behandeling met immunotherapie bij melanoompatiënten met leptomeningeale metastasen. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts