Bij gevorderd urotheelcarcinoom is voor het eerst in lange tijd een nieuwe eerstelijnsbehandeling geassocieerd met een significant betere progressievrije en algehele overleving dan platinumbevattende chemotherapie. Deze ongeëvenaarde resultaten kwamen van de fase 3-EV-302/KEYNOTE-A39-studie waarin chemotherapie werd vergeleken met enfortumab vedotin plus pembrolizumab. Ze werden tijdens het tweede Presidential Symposium van het ESMO Congress 2023 gepresenteerd door prof. dr. Thomas Powles (Londen, Verenigd Koninkrijk).
Al enkele decennia is platinumbevattende chemotherapie de standaard eerstelijnsbehandeling bij patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom (la/mUC). Bij patiënten met la/mUC die eerder behandeld zijn met platinumbevattende chemotherapie zijn zowel het op Nectin-4 gerichte antilichaam-geneesmiddelconjugaat enfortumab vedotin als pembrolizumab geregistreerd als monotherapie. In de Verenigde Staten is bovendien enfortumab vedotin plus pembrolizumab (EV+P) geregistreerd als combinatiebehandeling bij patiënten die niet in aanmerking komen voor cisplatinebevattende chemotherapie.
EV-302/KEYNOTE-A39 is een open-label, gerandomiseerde fase 3-studie waarin de uitkomst wordt onderzocht van EV+P versus platinumbevattende chemotherapie bij patiënten met onbehandeld Ia/mUC. De coprimaire uitkomstmaten zijn de progressievrije overleving (PFS) bepaald door geblindeerde en onafhankelijke centrale review (BICR), en de algehele overleving (OS).
Significant betere OS
Uit de resultaten blijkt dat de twee studiearmen qua demografische en baseline tumorkenmerken in balans waren en dat de populatie representatief was voor niet-eerder behandelde patiënten met la/mUC. “EV+P bleek vergeleken met chemotherapie geassocieerd met een 55% lager risico op progressie of overlijden (HR 0,45; 95% BI 0,38-54; p<0,00001).1 Hierbij verdubbelde de mediane BICR-PFS van 6,3 maanden met chemotherapie naar 12,5 maanden met EV+P. Ook in alle vooraf gespecificeerde subgroepen was EV+P versus chemotherapie geassocieerd met een PFS-voordeel. Verder bleek dat EV+P versus chemotherapie geassocieerd was met een significant betere OS, een resultaat dat nog niet eerder was gezien bij la/mUC. Na een mediane follow-up van 17,2 maanden verminderde EV+P het risico op overlijden met 53% (HR 0,47; 95% BI 0,38-0,58; p<0,00001). De mediane OS was 31,5 maanden met EV+P en 16,1 maanden met chemotherapie. Bovendien was EV+P zowel vergeleken met cisplatine- als carboplatinebevattende chemotherapie geassocieerd met een betere OS (respectievelijk HR 0,53 en 0,43). Ook was het OS-voordeel van EV+P onafhankelijk van de PD-L1-status en aanwezig in alle vooraf gespecificeerde subgroepen”, aldus Thomas Powles.
Verdraagbare toxiciteit
Uit de veiligheidsanalyse bleek dat EV+P en chemotherapie geassocieerd waren met bijwerkingen van graad 3 of hoger bij respectievelijk 55,9 en 69,5% van de patiënten. Powles: “Hematologische toxiciteit van graad 3 of hoger kwam vaker voor met chemotherapie, terwijl perifere neuropathie en huiduitslag vaker werden gezien met EV+P. In beide armen overleden vier patiënten (0,9%) door behandelingsgerelateerde bijwerkingen. Met name huidreacties (15,5% graad ≥3), perifere neuropathie (6,8%) en hyperglykemie (6,1%) waren met enfortumab vedotin geassocieerde bijwerkingen van speciale interesse. Onder de bijwerkingen van pembrolizumab waren geen bijwerkingen van speciale interesse.”
Referentie
1. Powles TB, et al. Ann Oncol 2023;34(suppl 2): abstr LBA6.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date 2023 vol 8 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Debbie Robbrecht, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam
Voor de behandeling van urologische tumoren bracht het ESMO Congress 2023 hoopgevend en mogelijk practice changing nieuws. Bij patiënten met gemetastaseerd urotheelcarcinoom (mUC) bestaat de standaard eerstelijnsbehandeling momenteel uit vier tot zes kuren platinumbevattende chemotherapie. Bij patiënten met minimaal stabiele ziekte wordt deze behandeling gevolgd door een onderhoudsbehandeling met avelumab. Bij patiënten met progressieve ziekte na chemotherapie is immunotherapie met pembrolizumab een optie.
Tijdens het ESMO Congress 2023 presenteerde dr. Michiel van der Heijden (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam) resultaten van de CheckMate 901-studie. In deze gerandomiseerde fase 3-studie werd in de eerste lijn de toegevoegde waarde van nivolumab aan gemcitabine en cisplatine bij patiënten met mUC onderzocht. Uit de resultaten bleek dat nivolumab plus chemotherapie vergeleken met alleen chemotherapie geassocieerd was met een significante verlenging van de mediane algehele overleving (OS) van bijna drie maanden (HR 0,78; 95% BI 0,63-0,96; p=0,0171).1,2 Hoewel deze verlenging niet erg groot is, is het in tegenstelling tot eerdere studies naar combinaties van chemo- en immunotherapie bij patiënten met mUC nu wel een positieve studie. Verder was nivolumab plus chemotherapie geassocieerd met een objectief responspercentage (ORR) van 57,6% en bij patiënten die een complete respons (CR) hadden was de mediane responsduur maar liefst 37,1 maanden. Samengevat liet deze studie positieve resultaten zien, alhoewel niet verwacht wordt dat deze chemo-immunotherapie in de dagelijkse praktijk in Nederland toegepast zal worden. Enerzijds voldoen de resultaten niet aan de PASKWIL-criteria en anderzijds werden tijdens het ESMO Congress 2023 nog andere studieresultaten gepresenteerd die wél practice changing zullen zijn.
Deze resultaten kwamen van de gerandomiseerde fase 3-EV-302/KEYNOTE-A39-studie en werden gepresenteerd door prof. dr. Thomas Powles (Londen, Verenigd Koninkrijk). In deze studie werd in de eerste lijn bij patiënten met lokaal gevorderd (la) of mUC de uitkomst onderzocht van het op Nectin-4 gerichte antilichaam-geneesmiddelconjugaat enfortumab vedotin plus pembrolizumab (EV+P) versus de huidige standaardbehandeling: platinumbevattende chemotherapie al dan niet gevolgd door avelumab. De coprimaire uitkomstmaten van deze studie betroffen de OS en de progressievrije overleving (PFS) bepaald door geblindeerde en onafhankelijke centrale review. Uit de resultaten blijkt dat de mediane OS maar liefst 31,5 maanden was met EV+P vergeleken met 16,1 maanden met chemotherapie (HR 0,47; 95% BI 0,38-0,58; p<0,00001).3 Dit OS-voordeel van EV+P was aanwezig als deze behandeling werd vergeleken met cisplatine- dan wel carboplatine-bevattende chemotherapie (respectievelijk HR 0,53 en 0,43). Wat opviel was dat ongeveer 50% van de patiënten een WHO-performancescore van 0 had en het dus een behoorlijk fitte patiëntenpopulatie lijkt te betreffen. Daarnaast had het merendeel van de patiënten wel viscerale metastasen en ruim de helft een hoge PD-L1-tumorexpressie (combined positive score ≥10). In de subgroepanalyse bleek het OS-voordeel van EV+P echter aanwezig te zijn bij zowel patiënten met een hoge als een lage PD-L1-tumorexpressie. Verder was EV+P vergeleken met chemotherapie ook geassocieerd met een significant betere PFS (HR 0,45; 95% BI 0,38-54; p<0,00001). Opmerkelijk was dat bij zowel de PFS als OS de area under the curve van EV+P behoorlijk groot was, wat aangeeft dat de respons in deze populatie aanzienlijk was en ook lang aanhoudt. De ORR die werd gezien met EV+P was 68%, een percentage dat tot nu toe met geen enkele eerstelijnsbehandeling werd gehaald. Bovendien had bijna een derde van de patiënten een CR. Wel was EV+P geassocieerd met neuropathie bij 50% van de patiënten, waarvan bijna 7% van graad 3 of hoger. Daarnaast constateerde men bij 13% van de patiënten hyperglykemie, bij 39,8% jeuk, bij 33,2% haaruitval en bij 32,7% huiduitslag. Hoewel verwacht mag worden dat deze behandeling de nieuwe standaard wordt in de eerste lijn bij patiënten met Ia/mUC, ben ik wel benieuwd naar de nog te publiceren resultaten, met name naar vergelijkingen met de subgroep die chemotherapie gevolgd door avelumab heeft gekregen. De nu gepresenteerde OS-winst van EV+P is echter ongeëvenaard.
Referenties
1. Van der Heijden MS, et al. Ann Oncol 2023;34(suppl 2): abstr LBA7.
2. Van der Heijden MS, et al. N Engl J Med 2023;389:1778-89.
3. Powles TB, et al. Ann Oncol 2023;34(suppl 2): abstr LBA6.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt dr. Debbie Robbrecht naast bovenstaande studies ook de waarde van behandeling met drug-delivery-systemen versus systemische therapie bij patiënten met vroeg-stadium urotheelcarcinoom. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts