De combinatie darovasertib plus crizotinib resulteerde in 30% objectieve respons en een mediane progressievrije overleving van 6,8 maanden bij zowel eerder als niet eerder behandelde patiënten met gemetastaseerd uveaal melanoom. “Deze resultaten wijzen op een nieuwe stap vooruit in de behandeling, ook voor hoog-risicopatiënten met een slechte prognose”, aldus dr. Meredith McKean (Nashville, Verenigde Staten), die deze resultaten presenteerde tijdens het ESMO Congress 2023.
Ongeveer de helft van de patiënten met uveaal melanoom ontwikkelt metastasen, en een goedgekeurde systemische behandeling is alleen beschikbaar voor HLA-A*02:01-positieve ziekte. Mutaties in GNAQ en GNA11, die leiden tot activering van de proteïnekinase C (PKC)-signaalroute, zijn karakteristiek voor uveaal melanoom. Darovasertib is een orale, selectieve PKC-remmer die goed verdragen werd en een klinische respons liet zien bij patiënten met gemetastaseerd uveaal melanoom. Crizotinib is een remmer van cMET, wat vaak hoog tot expressie komt in de gemetastaseerde setting, en combinatie van deze twee middelen zou elkaars werking kunnen versterken.
Fase 1/2-studie
Meredith McKean en collega’s evalueerden de combinatie van darovarsertib en crizotinib in een fase 1/2-studie bij patiënten met gemetastaseerd uveaal melanoom.1 De patiënten werden behandeld met 300 mg BID darovasertib en 200 mg BID crizotinib tot aan ziekteprogressie of ondraaglijke toxiciteit. De gepresenteerde data betroffen 63 evalueerbare patiënten, waarvan twintig de combinatie als eerstelijnsbehandeling kregen, bij een mediane follow-up van 19,1 maanden.
“De toxiciteit was hanteerbaar. De meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren gastro-intestinale bijwerkingen, perifeer oedeem, hypotensie, duizeligheid, vermoeidheid en huiduitslag”, vertelde McKean. Bijwerkingen van graad 3 kwamen voor bij 31% van de patiënten, en vijf patiënten stopten met de behandeling vanwege bijwerkingen.
Respons in eerste en latere lijn
“Van de 63 behandelde patiënten vertoonden maar vijf patiënten tumorgroei. 43% van de patiënten vertoonde meer dan 30% afname van tumorvolume, en op dit moment heeft 30% een objectieve respons bereikt en vertoont 59% stabiele ziekte”, meldde McKean. Deze responsen werden gezien onafhankelijk van eerdere therapieën. Van de eerder behandelde patiënten was 62% behandeld met twee of meer eerdere lijnen, het hoogste aantal was zes.
Bij de patiënten die in de eerste lijn behandeld werden was het objectieve responspercentage (ORR) 45% en het ziektecontrolepercentage (DCR) 90%. Bij patiënten met alleen levermetastasen (n=19) was de ORR 37% en DCR 100%.
Ongeveer twee derde van de patiënten in de studie was HLA-A*02:01-negatief, maar dit had geen effect op de mate van respons. De ORR en DCR waren vergelijkbaar, onafhankelijk van het HLA-subtype.
Moleculaire respons
De onderzoekers analyseerden ook circulerend tumor-DNA (ctDNA), waarbij een minimale afname van 50% gold als moleculaire respons. “Slechts één patiënt vertoonde geen afname van ctDNA, waarmee het percentage moleculaire respons 94% is. Bijna alle patiënten hadden een GNAQ- of GNA11-mutatie, wat bevestigt dat screening voor de behandeling niet nodig is”, aldus McKean. De moleculaire respons correleerde met de radiografische respons.
De mediane progressievrije overleving was 6,8 maanden in het gehele cohort, 7,1 maanden bij patiënten behandeld in de eerste lijn en 11,0 maanden bij patiënten met alleen levermetastasen. Ongeveer 30% van de patiënten is al langer dan een jaar onder behandeling.
Momenteel is een registratiestudie gaande van deze combinatie als eerstelijnsbehandeling bij gemetastaseerd uveaal melanoom, en wordt neoadjuvant/adjuvant darovasertib geëvalueerd bij primair uveaal melanoom.
Referentie
1. McKean M, et al. Ann Oncol 2023;34(suppl_2): abstr 1081O.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2023 vol 8 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
