Toevoeging van pembrolizumab aan chemotherapie in de perioperatieve setting resulteerde in significant meer pathologische respons bij patiënten met lokaal gevorderd adenocarcinoom van de maag of slokdarm-maagovergang, maar niet in een significante verbetering van de gebeurtenisvrije overleving. Kohei Shitara (Kashiwa, Japan) presenteerde interimresultaten van de KEYNOTE-585-studie tijdens het ESMO Congres 2023.
Bij lokaal gevorderd adenocarcinoom van de maag of slokdarm-maagovergang (G/GEJ) is chirurgische resectie nog steeds de gouden standaard, meestal gecombineerd met perioperatieve chemotherapie. In Aziatische landen gaat de voorkeur uit naar upfront resectie gevolgd door adjuvante chemotherapie. Onbekend is wat het voordeel is van de combinatie van neoadjuvante en adjuvante chemotherapie met immuuncheckpointremmers.
Toevoeging pembrolizumab
In de internationale fase 3-KEYNOTE-585-studie werden 804 patiënten met lokaal gevorderd, resectabel G/GEJ-adenocarcinoom gerandomiseerd tussen ofwel neoadjuvant/adjuvant pembrolizumab plus platinumbevattende chemotherapie, gevolgd door adjuvant pembrolizumab, ofwel eenzelfde schema met placebo in plaats van pembrolizumab. De primaire uitkomstmaten waren pathologisch complete respons (pCR), gebeurtenisvrije overleving (EFS) en algehele overleving (OS). In een extra cohort werden 203 patiënten gerandomiseerd tussen pembrolizumab of placebo in combinatie met FLOT (docetaxel, oxaliplatine, leucovorine, 5-FU) als chemotherapie. Kohei Shitara presenteerde de resultaten van de derde geplande interimanalyse bij een follow-up van ongeveer vier jaar.1
Drempelwaarde niet bereikt
In het hoofdcohort was ongeveer de helft van de patiënten afkomstig uit Azië, de meeste patiënten hadden maagkanker en stadium III-ziekte, 9% was MSI-hoog. In het FLOT-cohort was de meerderheid van de patiënten niet-Aziatisch.
Het pCR-percentage was 12,9% met pembrolizumab en 2,0% met placebo in het hoofdcohort (p<0,0001). “Een statistisch significante verbetering door toevoeging van pembrolizumab”, aldus Shitara. Ook in het totale cohort, inclusief het FLOT-cohort, was een statistisch significante verbetering zichtbaar (pCR 13,0% versus 2,4%). Dit voordeel was in vrijwel alle vooraf gedefinieerde subgroepen zichtbaar. Patiënten met MSI-hoog leken het meeste te profiteren.
“De mediane EFS, de belangrijkste uitkomstmaat, was 44,4 maanden met pembrolizumab en 25,3 maanden met placebo (HR 0,81; p=0,0198). De p-waarde was helaas hoger dan de vooraf vastgestelde drempelwaarde voor significantie. Deze studie laat dus geen significante verbetering van de EFS zien door toevoeging van pembrolizumab”, meldde Shitara. Een exploratieve analyse suggereerde dat patiënten met een combined positive score ≥10 mogelijk meer profijt hebben van toevoeging van pembrolizumab.
De OS-data zijn nog niet matuur, maar Shitara wees erop dat de overlevingscurves vanaf 24 maanden beginnen te separeren (HR 0,90). De resultaten van het hoofdcohort plus het FLOT-cohort samen waren vergelijkbaar met die van het hoofdcohort. Er was geen significant verschil in EFS of OS op basis van de chemotherapie-backbone. De bijwerkingen kwamen overeen met wat eerder gezien is met deze combinatietherapie.
“Deze resultaten suggereren dat extra onderzoek nodig is voordat we pembrolizumab toe kunnen passen in de perioperatieve setting”, besloot Shitara.
Referentie
1. Shitara K, et al. Ann Oncol 2023;34(suppl_2): abstr LBA74.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2023 vol 8 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Hanneke van Laarhoven, internist-oncoloog, Amsterdam UMC
In de gerandomiseerde KEYNOTE-585-studie werd chemotherapie plus pembrolizumab vergeleken met alleen chemotherapie bij patiënten met adenocarcinoom van de maag of slokdarm-maagovergang.1 De gekozen chemotherapie is capecitabine of fluoropyrimidine met cisplatine, terwijl in Nederland FLOT de standaard is. Toch is dit conceptueel een belangrijke, interessante studie. Door het toevoegen van pembrolizumab aan chemotherapie nam de pathologisch complete respons weliswaar toe van 2,4% naar 13%, maar dat lijkt zich uiteindelijk niet te vertalen in een overlevingsvoordeel. De eventvrije overleving nam wel toe, maar de curves van de algehele overleving (OS) liepen over elkaar heen. Dat is teleurstellend voor een behandeling die erop gericht is om mensen te genezen. Als je geen OS-voordeel aantoont, voeg je feitelijk niets toe.
Er waren maar liefst twee studies van Nederlandse bodem in de upper GI-sessie. Berend van der Wilk (Erasmus MC, Rotterdam) hield een mooie presentatie over de SANO-studie bij slokdarmkanker.2 Dit is een ingewikkelde studie waarover in Nederland heel wat discussie is geweest. Het idee is dat alleen die patiënten worden geopereerd die het echt nodig hebben, namelijk als er na chemoradiatie geen complete klinische respons is én er geen uitzaaiingen zijn. Dat het gelukt is om die studie te doen is al een compliment waard. Van de 809 geïncludeerde patiënten vertoonden 274 patiënten (een derde) na twaalf weken een complete klinische respons, en konden worden gerandomiseerd tussen ofwel direct een operatie, ofwel surveillance. Van de patiënten die onder surveillance bleven behield een derde de complete klinische respons, ongeveer de helft vertoonde locoregionale tumorgroei waardoor ze alsnog een slokdarmresectie moesten ondergaan, en 33 patiënten kregen uitzaaiingen op afstand.
Bij een deel van de patiënten kan dus de slokdarm behouden blijven, dat is belangrijke informatie voor de spreekkamer. Informatie die nog ontbreekt is of dit patiënten zijn met adenocarcinoom, plaveiselcelcarcinoom of een mix daarvan. Bekend is dat patiënten met plaveiselcelcarcinoom over het algemeen een betere respons hebben dan patiënten met adenocarcinoom.
De PREOPANC-2-studie is ook een Nederlandse studie en werd gepresenteerd door Bas Groot Koerkamp (Erasmus MC).3 Hierin werd de combinatie van neoadjuvant gemcitabine met bestraling gevolgd door adjuvant gemcitabine na de operatie vergeleken met neoadjuvant FOLFIRINOX bij patiënten met resectabel of borderline resectabel pancreascarcinoom. Hoewel de algemene verwachting was dat FOLFIRINOX beter zou zijn, bleek dit niet het geval. Er was geen verschil in de mediane OS: 21,3 maanden versus 21,9 maanden. In deze studie werd full-dose FOLFIRINOX gegeven, maar inmiddels weten we dat je in de gemetastaseerde setting ook prima modified FOLFIRINOX kunt geven. Daarmee waren de resultaten misschien wel beter geweest. De vraag is ook of er bepaalde subgroepen zijn die er meer baat van hebben.
Referenties
1. Shitara K, et al. Ann Oncol 2023;34(suppl_2): abstr LBA74.
2. Van der Wilk BJ, et al. Ann Oncol 2023;34(suppl 2): abstr LBA75.
3. Groot Koerkamp B, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2): abstr LBA83.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt prof. dr. Hanneke van Laarhoven naast bovenstaande studies onder andere de huidige inzet van immunotherapie bij upper GI-tumoren in Nederland, de MATTERHORN-studie, waarin durvalumab werd toegevoegd aan chemotherapie bij resectabel maagcarcinoom, en de KEYNOTE-811-studie met toevoeging van pembrolizumab bij gemetastaseerde, HER2-positieve tumoren van de maag en slokdarm-maagovergang. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts