Bij patiënten met initieel niet-resectabele levermetastasen bij colorectaal carcinoom was er geen verschil in de totale overleving tussen patiënten die een behandeling met FOLFOXIRI plus bevacizumab ontvingen of patiënten die FOLFOX of FOLFIRI plus bevacizumab ontvingen voor RAS/BRAFV600E-gemuteerde en/of rechtszijdige primaire tumoren. Dit bleek uit de resultaten van de CAIRO5-studie, die prof. dr. Kees Punt (UMC Utrecht) presenteerde tijdens het ESMO Congress 2023. Ook het toevoegen van panitumumab aan FOLFOX/FOLFIRI leidde bij RAS/BRAFV600E-wildtype en linkszijdige tumoren niet tot een betere algehele overleving dan het toevoegen van bevacizumab.
Voor patiënten met potentieel resectabele levermetastasen bij colorectaal carcinoom (CRLM) is er geen consensus over de optimale systemische inductiebehandeling, zei Kees Punt. Daarom werden in de CAIRO5-studie 521 patiënten met initieel niet-resectabele CRLM gerandomiseerd tussen vier behandelarmen. Patiënten met een RAS/BRAFv600E-mutatie en/of een rechtszijdige primaire tumor werden gerandomiseerd naar een behandeling met FOLFOX of FOLFIRI plus bevacizumab (arm A) of FOLFOXIRI plus bevacizumab (arm B).1,2 Patiënten met RAS/BRAFV600E-wildtype tumoren en een linkszijdige primaire tumor werden gerandomiseerd naar FOLFOX of FOLFIRI plus bevacizumab (arm C), of FOLFOX of FOLFIRI plus panitumumab (arm D). Dit is de eerste studie in deze patiëntengroep waarin zowel de RAS/BRAFV600E-mutatiestatus als de zijde waar de primaire tumor zich bevindt een prospectief onderdeel van de studie waren, en waarin de CT-scans van alle patiënten werden beoordeeld door een panel van leverchirurgen en abdominale radiologen.
Totale overleving
Uit de eerder gepubliceerde resultaten voor de primaire uitkomstmaat, de progressievrije overleving (PFS), bleek dat deze statistisch significant beter was in arm B dan in arm A bij patiënten met RAS/BRAFV600E-mutaties en/of een rechtszijdige primaire tumor, hoewel het absolute verschil klein was en FOLFOXIRI + bevacizumab gepaard ging met meer bijwerkingen.1 Punt liet nu zien dat na een mediane follow-up van 58 maanden de mediane totale overleving (OS) niet significant verschilde tussen arm A en arm B (23,6 maanden met FOLFOX/FOLFIRI-bevacizumab versus 24,1 maanden met FOLFOXIRI-bevacizumab; HR 0,92; 95% BI 0,70-1,20; p=0,52).2
In arm C versus arm D waren eerder de resultaten van PFS niet significant verschillend, en waren er meer bijwerkingen tijdens behandeling met panitumumab.1 “Ook tussen deze twee armen zagen we geen verschil in mediane OS”, zei Punt. Na een mediane follow-up van 56 maanden was de mediane OS 40,4 maanden met FOLFOX/FOLFIRI-bevacizumab en 38,3 maanden met FOLFOX/FOLFIRI-panitumumab (HR 1,02; 95% BI 0,72-1,46; p=0,89).2
Lokale behandeling
Het effect van een lokale behandeling van levermetastasen was in alle armen groot. In arm A was de mediane OS 15,6 maanden zonder lokale behandeling en 39,3 maanden met lokale behandeling (HR 0,27; p<0,001), in arm B was dit respectievelijk 16,1 en 36,0 maanden (HR 0,30; p<0,001), in arm C 25,3 maanden en 48,7 maanden (HR 0,22; p<0,001), en in arm D 16,1 en 57,6 maanden (HR 0,19; p<0,001). “Bij 49 en 39% van de patiënten in respectievelijk arm A en arm B en bij 42 en 39% van de patiënten in respectievelijk arm C en arm D trad binnen zes maanden na lokale behandeling een recidief op. Dit impliceert dat niet alle patiënten baat hebben van een lokale behandeling, en verder onderzoek is gaande om deze patiënten vooraf te kunnen identificeren.”
Conclusie
Punt concludeerde dat voor CRLM-patiënten met initieel niet lokaal behandelbare metastasen een behandeling met FOLFOX of FOLFIRI, beide in combinatie met bevacizumab, de behandeling van voorkeur is, onafhankelijk van de RAS/BRAFV600E-mutatiestatus en de zijde van de primaire tumor. Hoewel eerdere studies bij patiënten met colorectaal carcinoom en metastasen die zich niet beperkten tot de lever een voordeel hebben aangetoond voor triplet- versus doublet-chemotherapie, beide plus bevacizumab, of voor de toevoeging van een anti-EGFR-antilichaam versus bevacizumab, beide plus doublet-chemotherapie, zijn de CAIRO5-resultaten in lijn met subgroepanalyses van deze studies bij patiënten met tot de lever beperkte metastasen. Dit suggereert dat resultaten in een algemene populatie van patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom niet zonder meer geëxtrapoleerd kunnen worden naar de subgroep met alleen levermetastasen.
Referenties
1. Bond MJ, et al. Lancet Oncol 2023;24:757-71.
2. Punt CJ, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2): abstr LBA27.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2023 vol 8 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Jeanine Roodhart, internist-oncoloog, UMC Utrecht
Tijdens het ESMO Congress 2023 werden de resultaten van de CAIRO5-studie gepresenteerd. Deze studie bij patiënten met colorectaal carcinoom (CRC) en niet-resectabele levermetastasen bestaat uit twee delen. Aan de ene kant werden patiënten met RAS/BRAFv600E-wildtype tumoren en een linkszijdige primaire tumor gerandomiseerd naar doublet-chemotherapie met bevacizumab of doublet-chemotherapie met een EGFR-remmer. Aan de andere kant werden patiënten met een RAS/BRAFv600E-mutatie en/of een rechtszijdige primaire tumor gerandomiseerd naar triple-chemotherapie (FOLFOXIRI) met bevacizumab of doublet-chemotherapie met bevacizumab. De primaire uitkomstmaat was de progressievrije overleving (PFS). De resultaten voor deze uitkomstmaat zijn eerder gepubliceerd en daarbij zagen we dat een behandeling met FOLFOXIRI-bevacizumab een PFS-voordeel gaf ten opzichte van doublet-chemotherapie met bevacizumab bij patiënten met een RAS/BRAFv600E-mutatie en/of een rechtszijdige primaire tumor.1 Daarnaast werd er geen verschil in PFS gezien tussen doublet-chemotherapie met bevacizumab of doublet-chemotherapie met een EGFR-remmer bij patiënten met RAS/BRAFv600E-wildtype tumoren en een linkszijdige primaire tumor. Maar we waren erg benieuwd naar de resultaten wat betreft de algehele overleving (OS) en die werden nu gepresenteerd.2 In de CAIRO5 werd geen OS-verschil gezien tussen de behandeling met FOLFOXIRI-bevacizumab en doublet-chemotherapie met bevacizumab bij de groep met een RAS/BRAFv600E-mutatie en/of rechtszijdige tumor. Dus een behandeling met doublet-chemotherapie lijkt voldoende in deze setting. Ook was er geen OS-verschil tussen de arm met doublet-chemotherapie en bevacizumab versus doublet-chemotherapie en een EGFR-remmer bij de groep met een linkszijdige tumor. Maar de grote winst van de CAIRO5 zit ook in de centrale en herhaalde beoordeling van de resectabiliteit van levermetastasen. Deze beoordeling is op meerdere momenten tijdens de studie gedaan en dan zien we dat meer dan de helft van de patiënten die initieel niet-resectabele metastasen hadden, toch in aanmerking kunnen komen voor een resectie. De overleving van patiënten met een resectie is veel beter dan die van patiënten die niet voor resectie in aanmerking kwamen.
Op het gebied van immunotherapie werd de vijfjaarsfollow-up van de KEYNOTE-177-studie gepresenteerd.3 De OS was gunstiger met de eerstelijnsbehandeling met pembrolizumab. Het is mooi om te zien dat ondanks het cross-overpercentage van 60% er nog steeds OS-winst is van het upfront geven van pembrolizumab. In Nederland is dit al de standaardbehandeling voor patiënten met mismatch-repairdeficiënt (dMMR) gemetastaseerd CRC.
Daarnaast werden de resultaten van de NICHE-3-studie gepresenteerd naar een neoadjuvante behandeling met nivolumab plus relatlimab bij patiënten met lokaal gevorderd dMMR CRC.4 De resultaten van de NICHE-2-studie die vorig jaar tijdens het ESMO-congres gepresenteerd werden, waren eigenlijk bijna niet te verbeteren, maar deze resultaten waren zeker net zo goed.4,5 Het betreft wel een kleine patiëntengroep (n=19), maar alle patiënten hadden een pathologische respons en 79% had een pathologisch complete respons. Ik vraag me alleen af of alle patiënten met stadium 2- of stadium 3-CRC in aanmerking moeten komen voor neoadjuvante immunotherapie. Bij patiënten met stadium 2-ziekte weten we bijvoorbeeld dat 80% te genezen is met alleen chirurgie. En 21% van de patiënten in de NICHE-3-studie had blijvend hormoonuitval. Dat is toch best veel. Dat deze neoadjuvante behandeling goed werkt is duidelijk, maar ik denk dat we goed moeten kijken wie deze behandeling echt nodig heeft.
Tot slot werden in Madrid de resultaten van de fase 3-CodeBreak 300-studie gepresenteerd naar een behandeling met sotorasib in laatste lijn.6 In deze studie werden mCRC-patiënten met een KRASG12C-mutatie gerandomiseerd naar een van drie armen: een volledige dosis sotorasib plus panitumumab, een gereduceerde dosis sotorasib plus panitumumab, of TAS-102 of regorafenib. Het was een kleine studie, maar we zagen dat de PFS significant langer was in de arm met de standaarddosis sotorasib (5,6 maanden) versus de arm met TAS-102 of regorafenib (2,2 maanden, HR 0,49). De OS-data waren nog immatuur. Sotorasib lijkt dus werkzaam bij patiënten met een KRASG12C-mutatie en nu wordt geprobeerd deze behandeling in eerdere behandellijnen in te zetten. Er lopen gerandomiseerde studies naar sotorasib in tweede en eerste behandellijn, ook in combinatie met chemotherapie, om te evalueren wat dit middel eerder in het ziekteproces kan betekenen.
Referenties
1. Bond MJ, et al. Lancet Oncol 2023;24:757-71.
2. Punt CJ, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2): abstr LBA27.
3. Shiu K-K, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2): abstr LBA32.
4. Verschoor YL, et al. Ann Oncol 2023;34(suppl_2): abstr LBA31.
5. Chalabi M, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7): abstr LBA7.
6. Pietrantonio F, et al. Ann Oncol 2023;34(suppl_2): abstr LBA10.
In een podcast bespreken prof. dr. ir. Koos van der Hoeven en dr. Jeanine Roodhart naast bovenstaande studies ook de CONVERT-studie en de CAPability-01-studie. Daarnaast gaan zij in op onderzoek naar pembrolizumab plus vorinostat bij gemetastaseerd anuscarcinoom, organoïden als biomarker voor gepersonaliseerde behandeling bij gemetastaseerd CRC en onderzoek naar welke patiënten met gemetastaseerd CRC baat hebben bij triple-chemotherapie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts