Het toevoegen van nivolumab aan neoadjuvante chemotherapie en aan adjuvante endocriene therapie gaf een statistisch significante verbetering in de percentages pathologisch complete respons (pCR) bij patiënten met hoog-risico, oestrogeenreceptor-positieve, HER2-negatieve primaire borstkanker. Dr. Sherene Loi (Melbourne, Australië) presenteerde deze resultaten van de CheckMate 7FL-studie tijdens het ESMO Congress 2023. “Het voordeel van de toevoeging van nivolumab was groter bij patiënten met een positieve PD-L1-expressie.”
Het doel van de prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-CheckMate 7FL-studie was het voordeel bepalen van het toevoegen van nivolumab aan zowel neoadjuvante chemotherapie als adjuvante endocriene therapie bij patiënten met hoog-risico, vroeg-stadium, oestrogeenreceptor-positieve (ER+), HER2-negatieve (HER2-) borstkanker, zei Sherene Loi. In deze studie werden patiënten 1:1 gerandomiseerd naar neoadjuvante chemotherapie (bestaande uit vier cycli paclitaxel gevolgd door vier cycli antracycline/cyclofosfamide) plus nivolumab of placebo, gevolgd door chirurgie en een adjuvante behandeling met endocriene therapie (naar keuze van de onderzoeker) plus nivolumab of placebo.
Aanpassingen protocol
Het behandellandschap van patiënten met hoog-risico, vroeg-stadium ER+, HER2- borstkanker veranderde echter eind 2021 met de goedkeuring van abemaciclib in adjuvante setting voor deze patiëntengroep, gaf Loi aan. “We verwachtten dat veel patiënten zich terug zouden trekken uit de CheckMate 7FL om veiligheidsredenen als een CDK4/6-remmer gecombineerd zou worden met een PD-1-remmer. Dit bracht de toenmalige coprimaire uitkomstmaat van eventvrije overleving (EFS) in gevaar.” Daarom is het protocol van de CheckMate 7FL aangepast, waarbij de pCR de enige primaire uitkomstmaat werd. Ook de inclusie werd voortijdig gestopt, wat resulteerde in een aangepaste intention-to-treat (mITT)-populatie bestaande uit 510 patiënten. Verder werd in de PD-L1-positieve populatie de pCR als secundaire uitkomstmaat geëvalueerd en de EFS werd een verkennende uitkomstmaat. “De follow-up werd verkort tot één jaar na chirurgie en de adjuvante behandeling werd open-label.” Loi presenteerde de resultaten wat betreft pCR en het percentage patiënten met een residual cancer burden (RCB) van 0-1.1
Toegevoegd voordeel
Er werd geen betekenisvol verschil in de haalbaarheid van chirurgie gezien tussen beide studiearmen. In de mITT-populatie verbeterde het pCR-percentage van 13,8% in de placebogroep naar 24,5% in de nivolumabgroep (OR 2,05). “In de PD-L1-positieve populatie was het pCR-percentage 20,2% in de placebogroep en 44,3% in de nivolumabgroep (OR 3,11). De subgroepanalyse liet zien dat het toegevoegde voordeel van nivolumab in de PD-L1-negatieve populatie slechts 3,6% was.
Het percentage patiënten met een RCB 0-1 in de mITT-populatie verbeterde van 21,3% in de placebogroep naar 30,7% in de nivolumabgroep. In de groep PD-L1-positieve patiënten werd voor deze uitkomstmaat een toename gezien van respectievelijk 26,2 naar 54,5%. Loi: “Het veiligheidsprofiel van nivolumab plus neoadjuvante chemotherapie kwam overeen met de veiligheidsprofielen van beide afzonderlijke behandelopties.” De meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen (>25% in beide studiearmen) waren alopecia, misselijkheid, anemie en vermoeidheid.
Loi concludeerde dat de CheckMate 7FL-studie de primaire uitkomstmaat behaalde. “Het toevoegen van nivolumab aan neoadjuvante chemotherapie en adjuvante endocriene therapie gaf een significante verbetering van de pCR van 13,8% met placebo naar 24,5%.”
Referentie
1. Loi S, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2): abstr LBA20.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2023 vol 8 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Marleen Kok, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Het ESMO Congress 2023 bracht op het gebied van borstkanker veel nieuwe ontwikkelingen en langetermijnupdates. Als eerste werd een vijfjaarsupdate van de monarchE-studie gepresenteerd naar een adjuvante behandeling met abemaciclib plus endocriene therapie bij patiënten met hoog-risico, HR+/HER2- vroege borstkanker.1 We wisten al van eerdere analyses dat de studie positief was, met een significant betere ziektevrije overleving (DFS) met een behandeling met abemaciclib. De hazard ratio (HR) lag tussen 0,6 en 0,7. Maar met de onlangs aangepaste PASKWIL-criteria is voor een voorlopige goedkeuring op basis van DFS of eventvrije overleving (EFS) een HR van 0,6 of lager vereist. Dus we waren erg benieuwd naar de geüpdatete analyse die in Madrid gepresenteerd werd. Ging de studie nu wel aan de Nederlandse criteria voldoen? Helaas was dat niet het geval. De langere follow-up (mediaan 54 maanden) laat vergelijkbare positieve resultaten zien als de eerdere analyse, maar met een HR van 0,68. Voor de Nederlandse praktijk gaan deze resultaten dus geen verschil maken. Uiteindelijk hopen we dat er ook een winst in algehele overleving (OS) aangetoond gaat worden, maar die resultaten moeten we nog afwachten.
Ook van de KEYNOTE-522-studie werd een vijfjaarsupdate gepresenteerd.2 In deze studie ontvingen patiënten met vroeg-stadium triple-negatieve borstkanker (TNBC) een neoadjuvante behandeling met pembrolizumab plus chemotherapie gevolgd door adjuvant pembrolizumab. De resultaten (met een mediane follow-up van 63,1 maanden) lieten een significant betere EFS zien met het regime met pembrolizumab, maar weer met een HR tussen 0,6 en 0,7 (HR 0,63). Er lag een positief advies van de commissie BOM voor deze behandeling, maar er wordt nu gediscussieerd over de vraag of deze behandeling goedkeuring gaat krijgen. Voor de OS-resultaten moeten we ook bij deze studie nog geduld hebben.
In de CheckMate 7FL-studie is een neoadjuvante behandeling met nivolumab plus chemotherapie onderzocht bij patiënten met hoog-risico, ER+/HER2- primaire borstkanker, een studie waar we in Nederland ook aan meegedaan hebben.3 Deze studie heeft een aantal uitdagingen gekend, zoals COVID-19, maar er werd ook in andere studies gezien dat er ernstige leverfunctiestoornissen kunnen optreden als PD-1-remmers gecombineerd worden met CDK4/6-remmers. Naar aanleiding daarvan is het studieprotocol van de CheckMate 7FL aangepast. De EFS kwam als coprimaire uitkomstmaat te vervallen, waardoor het percentage pathologisch complete respons (pCR) de enige primaire uitkomstmaat werd. De resultaten lieten zien dat het toevoegen van nivolumab aan chemotherapie een hogere kans geeft op een pCR. In de PD-L1-positieve groep was de pCR met 44% ongekend hoog voor ER+ borstkanker. Dit zijn interessante data, maar de vraag blijft wel of dit zich uiteindelijk vertaalt naar een winst in EFS. Vanwege de complicaties rond deze studie verwacht ik niet dat deze behandeling een indicatie zal krijgen.
Naast het nieuws over CDK4/6-remmers en immunotherapie werden er tijdens het ESMO-congres ook veel studies met antilichaam-geneesmiddelconjugaten (ADC’s) gepresenteerd. Eén daarvan was de DESTINY-Breast04-studie naar trastuzumab deruxtecan (T-DXd) bij patiënten met HER2low, gemetastaseerde borstkanker.4 HER2low is een relatief nieuwe entiteit, een subgroep van patiënten met iets van HER2-expressie die daardoor mogelijk baat hebben bij T-DXd. De resultaten die hier gepresenteerd werden lieten een mooie OS-winst zien van zes maanden met T-DXd versus chemotherapie.
Een gepoolde analyse van de DESTINY-Breast01-, -02 en -03 liet daarnaast zien dat T-DXd ook lijkt te werken bij patiënten met hersenmetastasen. In de dagelijkse praktijk komen hersenmetastasen veel voor bij patiënten met HER2+, gemetastaseerde borstkanker. In deze analyse zijn alle patiënten met hersenmetastasen op baseline gepoold. Het algehele responspercentage met T-DXd bij patiënten met hersenmetastasen was 45%, en 16% van de patiënten had een complete respons van de hersenmetastasen. Dat hebben we nog niet eerder zo gezien. In het Antoni van Leeuwenhoek gaat er een studie lopen met T-DXd als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met oligometastasen.
In de cohortstudie BEGONIA is het ADC datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) onderzocht in combinatie met durvalumab bij patiënten met gemetastaseerd TNBC. Deze combinatie liet een responspercentage zien van 79%. De progressievrije overleving (PFS) was vijftien maanden. Dat is erg indrukwekkend en interessant voor patiënten met TNBC. Er loopt inmiddels al een fase 3-studie met deze combinatie.
Tot slot werd er een grote fase 3-studie met Dato-DXd versus chemotherapie gepresenteerd bij patiënten met gemetastaseerde, HR+/HER2- borstkanker, na progressie op hormoontherapie en twee lijnen chemotherapie. Veel patiënten in de controlearm ontvingen een behandeling met eribuline, een middel dat we in Nederland niet veel geven en een bescheiden OS-winst geeft. Naar aanleiding van de eerdere data met Dato-DXd hadden we hoge verwachtingen van deze studie, maar ik vond de resultaten tegenvallen. De studie zelf was positief, maar de winst in mediane PFS was maar twee maanden. Dit is echt onvoldoende voor deze groep patiënten en ik denk dan ook niet dat we dit in de Nederlandse praktijk moeten toepassen. Wat betreft het veiligheidsprofiel is stomatitis de belangrijkste bijwerking van Dato-DXd. Dit kan de kwaliteit van leven echt negatief beïnvloeden. Mogelijk dat T-DXd geschikter is voor de HR+-populatie dan Dato-DXd.
Referenties
1. Harbeck N, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2): abstr LBA17.
2. Schmid P, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2): abstr LBA18.
3. Loi S, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2): abstr LBA20.
4. Modi S, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2): abstr 376O.
5. Hurvitz S, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2): abstr 377O.
6. Schmid P, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2): abstr 379MO.
7. Bardia A, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2): abstr LBA11.
In een podcast bespreken prof. dr. ir. Koos van der Hoeven en dr. Marleen Kok naast bovenstaande studies ook de KEYNOTE-756 naar neoadjuvante immunotherapie met pembrolizumab plus chemotherapie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts